精神分裂症动物模型的研究概述_胡玲.pdf

DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2022.174实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)丁玉强，教授，博士生导师，复旦大学实验动物科学部主任，复旦大学脑科学研究院PI。上海实验动物学会副理事长，中国神经科学学会神经毒素分会主任委员，实验动物与比较医学 副主编，解剖学报、中国细胞化学与组织化学杂志、Scientific Report、Frontiers in Neuroanatomy、Journal of Chemical Neuroanatomy及Development Growth&Differentiation等多种学术期刊的编委或编辑。主要从事神经系统发育的细胞分子机制和神经精神疾病的致病机制研究。主持和参加国家自然科学基金重点项目、重大专项，科技部新药创制重大科技专项、干细胞专项，国家重点基础研究发展计划（973）等课题。入选中科院“百人计划”、上海市浦江人才计划、上海市优秀学科带头人计划和国家新世纪“百千万人才工程”，系国家杰出青年科学基金获得者、上海市科技“领军人物”。曾获教育部全国百篇优秀博士论文，军队科技进步二等奖2项，国家科技进步一等奖1项，并入选爱思维尔出版集团发布的20142020年中国神经科学领域高引用学者榜。胡 玲，博士，复旦大学实验动物科学部青年副研究员。主要从事以小鼠疾病模型为工具的神经系统疾病发生机制方面的研究。担任Frontiers in Molecular Neuroscience期刊的客座主编。参与国家自然科学基金委员会、科技部、上海市科委的多个科研项目，以（并列）第一作者在Cell Reports、Schizophrenia Bulletin、Molecular Brain等学术期刊上发表科研论文6篇。2023年获得上海市科委启明星计划扬帆专项资助。精神分裂症动物模型的研究概述胡玲1,胡志斌1,2,胡筠卿1,2,丁玉强1,2(1.复旦大学实验动物科学部,上海 200032;2.复旦大学脑科学研究院,上海 200032)摘要 精神分裂症（schizophrenia）是一类极具破坏性的复杂精神疾病，伴有各种阳性和阴性症状以及认知障碍，给社会带来沉重负担。在神经发育过程中遗传因素和环境因素之间具有复杂的相互作用，使得精神分裂症病因的阐明和治疗的发展面临很大挑战。因此，制备合适的动物模型可帮助人们理解各种致病因素引起精神分裂症的神经生物学基础，为寻找新的治疗方法提供线索和理论依据。本文介绍了几种主要的精神分裂症动物模型的造模方式，包括神经发育模型、药物诱导模型和遗传模型；同时对精神分裂症动物的行为学评估、组织学分析以及可能的分子机制进行了概括，以期为精神分裂症动物模型的应用和改进提供参考。关键词 精神分裂症；动物模型；行为学分析；多巴胺；-氨基丁酸中图分类号 R-332；Q95-33 文献标志码 A 文章编号 1674-5817（2023）02-0145-11Overview of Studies in Animal Models of SchizophreniaHU Ling1,HU Zhibin1,2,HU Yunqing1,2,DING Yuqiang1,2(1.Department of Laboratory Animal Science,Fudan University,Shanghai 200032,China;2.Institutes of Brain Science,Fudan University,Shanghai 200032,China)Correspondence to:DING Yuqiang(ORCID:0000-0003-1202-4635),E-mail:ABSTRACT Schizophrenia(SCZ)is a highly destructive and complex psychiatric disorder illness,accompanied by a variety of positive and negative symptoms along with cognitive impairment,which brings a heavy social burden.Elucidation of the pathogenesis and therapeutic development is challenging 人类疾病动物模型 Animal Models of Human Diseases基金项目 国家自然科学基金面上项目“Ulk4基因在精神分裂症发病作用和机制-小鼠模型研究”（32271072）第一作者 胡 玲（1989），女，博士，副研究员，研究方向：疾病动物模型与神经系统疾病发生机制。E-mail：；胡志斌（1997），男，博士研究生，研究方向：疾病动物模型与神经系统疾病发生机制。E-mail：通信作者 丁玉强（1966），男，教授，博士生导师，研究方向：疾病动物模型与神经系统疾病发生机制。E-mail：。ORCID：0000-0003-1202-4635145实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)because the complex interplay between genetic risk factors and environmental factors in essential neurodevelopmental processes.Therefore,preparing appropriate animal models can help people better understanding the neurobiological basis of SCZ and provide theoretical basis for finding new treatments.In order to provide reference for the application and improvement of SCZ animal models,this commentary reviewed several main modeling methods for animal models of SCZ,including neurodevelopmental models,drug-induced animal models,and genetic models,and the behavioral evaluation,histological analysis and possible molecular mechanisms of SCZ animal models were also outlined.Key words Schizophrenia;Animal models;Behavior analysis;Dopamine;-aminobutyric acid随着社会和经济发展水平的提高，精神疾病受到越来越多的关注和重视。其中精神分裂症作为一种常见的精神类疾病，严重损害患者的精神活动和社会功能，其终身患病率约为1%，带来沉重的社会负担。精神分裂症是一种涉及多种症状的疾病，包括认知、行为和情感等，其症状在不同患者身上差异很大，甚至在同一患者的不同病程阶段也存在显著差异1。总体而言，精神分裂症可以分为三大症状群，即阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状反映正常功能的过度或者扭曲（如幻听、幻视、妄想等），阴性症状描述的是与动机、兴趣、言语或情感表达有关的正常行为的减少或丧失（如快感缺失、社交减少等），认知症状可表现为学习记忆能力的异常2。临床上，精神分裂症患者的症状异质性很大，常缓慢起病，病程迁延，容易复发，呈现精神残疾和脑功能衰退的趋势。目前，精神分裂症的具体发病机制仍不明确，一般认为它是由中枢神经系统结构和功能异常导致，是遗传和环境因素交互作用的结果。通过对精神分裂症进行家系研究和同卵双生子研究发现，遗传因素在精神分裂症中占据了重要地位。近年来随着基因测序成本的下降和分子遗传学的快速进步，全基因组关联研究（genome wide association study）和罕见基因变异分析发现了上百个能增加精神分裂症患病风险的基因，但很多风险基因的功能是未知的3。合适的动物模型可帮助人们研究这些致病因素如何影响大脑的结构和功能，理解精神分裂症的病因和神经生物学基础，为未来开发新的治疗方法提供思路。一般而言，合适的动物模型需要满足表面效度（face validity）、结构效度（construct validity）和预测效度（predictive validity）三个方面4。其中，表面效度主要指与疾病的症状有同源性，可模仿出疾病的一些典型症状，包括精神分裂症中的阳性、阴性症状及认知异常。结构效度指可重复疾病的神经生物学基础和病因，如多巴胺功能的亢进和减退、谷氨酸递质的异常、基因改变导致的神经化学及结构的异常。预测效度指表现或缺失相应的药物反应，或能够被已知的抗精神病药物如氟哌啶醇、氯氮平或奥氮平所治疗，以及可用来评估治疗精神分裂症的新型化合物的效能。本文重点介绍了精神分裂症的动物模型，包括神经发育模型、药物诱导模型以及遗传模型；另外，本文概述了评估精神分裂症动物模型的行为学范式、组织学检测以及可能的分子机制，并对现有模型的不足进行了总结，以期为精神分裂症动物模型的选择和改进提供参考。1精神分裂症动物模型1.1神经发育模型尽管精神分裂症的典型症状出现在青春期或成年早期，但大量的研究表明其与出生前的事件如产妇的应激、营养不良、感染、免疫激活，或分娩时的产科并发症（如缺氧）等密切相关，这与精神分裂症的神经发育假说是一致的5。因此，构建神经发育动物模型主要是在敏感的围产期给药或产后早期进行环境操纵，使中枢神经系统的发育产生不可逆的变化。第一个用于研究精神分裂症的神经发育模型是通过在大鼠出生后第7天局部注射兴奋性毒素鹅膏蕈氨酸引起腹侧海马损伤，或利用河豚毒素暂时失活神经元的活性来构建6。除此以外，不同时期神经发生的异常7、离乳后啮齿类动物的社会孤立8和围产期或产妇的免疫激活9等，都被认为是复刻精神分裂症核心症状的神经发育模型的造模方式，其行为学改变通常出现在青春期之后。在构建神经发育模型时，使用较广泛的方式有：出生前注射甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol，MAM）、离乳后社会隔离、“孕期感染模型”及二次打击假说。MAM是一种可使DNA甲基化的抗有丝分裂的146实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)试剂，特异性地作用于成神经细胞的增殖，而不影响胶质细胞10。在妊娠期不同阶段注射MAM会引起不同的神经发育异常，其中在大鼠妊娠第17天给药是常见的构建精神分裂症动物模型的方法。其后代的脑部结构变化包括内侧前额叶体积减少、侧脑室和第三脑室体积增加、边缘和皮层区域的中间神经元标志物减少、腹侧被盖区多巴胺神经元活性增加等。行为学表型包括对多巴胺通路激动剂安非他明的运动反应增加、社交活动减少、感觉运动门控缺陷、记忆障碍和焦虑增加等10。离乳后社会隔离是基于啮齿类动物在群体中会显示出明确的社会结构和等级制度，剥夺这一特征会对它们的神经发育产生重要的影响。因此，从离乳开始对幼鼠进行社会隔离可导致一系列成年后的行为缺陷11-12，包括自发运动水平增加、对新奇事物的反应增强、感觉运动门控障碍、认知障碍以及焦虑和攻击性增加等，而这些症状与精神分裂症的核心症状是十分相似的。已知的抗精神病药物如氟哌啶醇、奥氮平、利培酮等均可逆转社会隔离导致的自发运动增加13。鉴于此，离乳后社会隔离诱导的精神分裂症模型具有较高的预测有