结合新药研发探讨有机物的水溶性问题_鄢伯钰.pdf

非化学专业化学教育结合新药研发探讨有机物的水溶性问题鄢伯钰贺春阳王安俊张欣姚秋丽（遵义医科大学药学院贵州遵义 ）摘要有机物的溶解度在新药研发、医药农工的检验分析等领域具有重要的应用价值，但现有本科化学教材对相关内容阐述不够准确、深入，导致学生知识储备不足。针对该现状，结合新药设计等应用领域厘清溶解度相关概念之间的联系，阐明溶解过程涉及的机理，讨论从分子结构层面提高有机物水溶性的策略。指出水溶性可通过脂水分配系数与熔点等系数求算；并且水溶性与脂溶性可同时升高；氢键的增加或消除均可能提高水溶性；分子平面性的破坏是提高分子水溶性的新策略。由此促进理论教学联系实际情况，加深师生对相关知识的理解。关键词溶解度水溶性脂水分配系数有机化学新药研发 ：有机化学课程从原子及分子层面阐明有机物的结构、性质、制备与反应的过程，它是医学、药学、农业等相关学科的专业必修基础课。有机物的结构与性质是该课程的核心教学内容，其中，针对化学性质的教学更是重中之重，毕竟这直接关系医药化工分子的制备。然而，针对物理性质的内容往往被忽视，这可能是由于这些教学内容（比如溶解度、熔点、沸点、密度、极性等等）与分子的创造关系不大，许多高校往往将这些内容做了解甚至是自学要求。另外，在本科有机化学、药物化学等化学相关教材中关于有机分子物理性质的阐述也不够详细深入，在此背景下学生对该部分知识的认识程度自然是极低的。然而，这些貌似无足轻重的物理性质，尤其是有机物的溶解度在实际工作中发挥着至关重要的作用：比如在新药研发当中，分子需要同时满足水溶性以及脂溶性的要求才能保证其良好的生物利用度，通过高通量筛选等技术发现的大量先导化合物在体外实验中活性良好，然而这些以有机物为主的分子有 以上不溶于水，导致它们生物利用度低，未能达到临床实验要求。又如，以分析、检验为关键目标的学科，比如药物分析、药物代谢动力学、法医毒理学、检验医学、环境分析等，大多涉及从生物样品中提取、分离、纯化目标分子（如药物、代谢物、毒物等），这个过程在很大程度上依赖于分子在水相及有机相中分配的原理，只有在掌握分子物理性质的基础上才有可能设计出高效、准确分析目标分子的方案。由此可见，在教学中不被重视的物理性质在医、药、农、工多领域发挥着举足轻重的作用。基于此，本文针对有机化学课程中关于溶解度相关知识阐述不够深入准确的现状，拟结合新药设计、检验分析等实际应用领域，对教材中未解析透彻的相关问题进行讨论，以期改进当前因化学教育对这些内容的忽视而造成学生知识储备不足、理论与实际联系不紧密的状况。溶解度相关概念之间的联系在溶解度相关概念当中，水溶性与脂溶性是不是绝对意义的“反义词”？水溶性大的分子是不是脂溶性就一定小？它们之间有什么联系？要回答这些问题就得从认识相关定义开始。溶解度（）是指在一定温度、压力、下溶质（）在溶剂（）中形成饱和、均相溶液时的最大浓度。它分为特征溶解度（，）以 及 表 观 溶 解 度（，），前者是指 溶质未解离状态下的溶解度，而后者是指溶质以离子形式存在时的溶解度。当溶质的电离常数为，溶液的酸碱度为，与可通过 方程式关联起来：（）（）（）（）化学教育（中英文）（：）年第 卷第 期遵义医科大学教育教学改革项目（，）；贵州省教育厅教学改革项目（）通信联系人，：式（）适用于一元弱酸，当 时；式（）适用于一元弱碱，当 时。对于药物研发而言，药物通过生物膜的过程可视作在水相以及疏水相中再分配的过程，分子需要在水 中 具 有 一 定 的 水 溶 性（，），才能制成恰当的制剂在人体内吸收、运输；同时，它也需要具备较好的脂溶性（），才能穿透生物膜的疏水性脂质双分子层。因而，脂水分配系数（，）是指溶质在互不相溶的两相中达到溶解平衡时的浓度比，即，常用 表示；一般情况下，是指辛醇水分配系数，因为辛醇可看作生物脂质的结构类似物，根据辛醇水分配系数可近似估算分子在生物脂质与水中分配的状况。越大，表示分子的亲脂性越大。根据 年 等人修正的溶解度通用方程，非电解质的水溶性与其熔点（，）以及辛醇水分配系数（）有下列关系：（）（）其中，当溶质为液体（）时，（）项设为，水溶性只与 相关；而固体溶质的水溶性与其晶型、与水作用的能力有关。该作者利用该方程测试 个非电解质的水溶性，平均绝对误差为 个 单位，均方根误差为 个 单位。除此之外，许多学者还进一步针对溶解度通用方程的准确性进行修正，但表达方式大同小异。对于无法测得 或数值的分子（尤其是计算机虚拟化合物），还可以通过计算机获得计算的脂水分配系数（，简写为 ），或者用其他系数如分子量（）、可旋转键的数目（）及芳环比例（）代替，得到扩展的溶解度方程：（）由上述溶解度方程（式（）和（）可知，水溶性大的分子，其脂溶性或 不一定小：在某些 增大或不变、而 大幅度降低的情况下，水溶性也可以增大。该情况对于药物研发有时是有利的 在不降低透膜能力的同时改善难溶性药物的水溶性。溶质溶解过程涉及的机理为什么溶质的水溶性与 及 有关？要回答这个问题，就需要从溶质溶解的机理入手。溶质的溶解过程分个步骤（图）：步骤一：溶质从晶格中分离：溶质吸收能量克服溶质溶质分子间的相互作用力，并从晶体结构中释放出来。由于电解质中存在离子的引力，通常电解质的键能大于非电解质；晶体相较于无定形体排列更紧密，因而前者键能大于后者；类似地，平面型分子的键能大于非平面型分子。步骤二：溶剂中形成与溶质匹配的空腔：由于溶剂分子之间的作用力通常较弱，因而溶剂中形成空腔需要的能量较小。步骤三：溶剂化过程：释放出的溶质分子插入到溶剂分子的空腔中，使得溶质被溶剂化。若溶质与溶剂相互作用的亲和力大（比如电解质溶质的离子与水的偶极作用力、氢键作用力），而晶格的能量不太大（如低熔点固体或油状物），那上述过程在动力学上是有利的，将驱使溶质发生溶剂化。因此，溶质的水溶性受到多个因素的影响，除了外在因素（如温度、盐效应、相分离情况等）之外，溶质的分子量 形状 对称性 平面性 晶型 氢键成键能力 脂水分配系数等因素共同影响着溶剂化的过程。因而，非电解质的水溶性与其熔点以及脂水分配系数相关，可用溶解度通用方程表示。图溶解的过程从分子结构层面提高溶质水溶性的方法新药研发的平均成本在 亿美元之间，研发时间平均 年，失败率高达。在早期研发阶段，估计每一万个分子中只有一个分子能上市，分子的药代动力学缺陷是导致新药研发失败 年第 卷第 期化学教育（中英文）（：）的常见因素。水溶性低的分子往往具有不如意的吸收、分布、代谢与排泄特征，从而导致低的生物利用度、低的半衰期、差的组织分布、快速的系统前代谢、高剂量、潜在毒性、难以成型等问题。因而，提高难溶性分子的溶解度而不降低其生物活性是一项具有挑战性的工作。为了解决上述问题，科学家研究了物理或化学方法来提高溶解度：前者主要是通过包合物、固体分散体、共晶物、渗透泵制剂、液固压缩制剂、纳米给药制剂等技术改善现有药物的溶解性能；而在药物研发初期，主要是通过分子结构的化学改造直接提高水溶性。由溶质溶解的机理可知，溶剂化以及溶质从晶格分离这个步骤对水溶性起决定性作用，因而它们常被用于改善水溶性：即通过引入亲水性基团或生物电子等排体、采用亲水性前药载体、增加氢键数目从而增强溶质与水分子的相互作用力，降低 值；通过破坏分子的对称性或平面性、减少溶质的氢键作用力从而减弱溶质溶质分子间的相互作用、破坏晶体的紧密排列状态，降低值，改善溶解度。图亲水性基团的引入或疏水性基团的去除以下通过列举药物研发的代表性例子一一说明上述化学方法。引入亲水性基团亲水性基团如羧基、氨基、羟基、磺酸基、磷酸基的引入，或者疏水性基团如芳香烃基、脂肪烃基的去除能显著地降低分子的 值，从而提高水溶性。比如乙酸、乙胺、乙醇等大极性分子能与水互溶；而非极性烃基的延长则降低分子的水溶性，如丙醇能与水互溶，而丁醇、戊醇在水中的溶解度逐渐降低分别为 、水。在药物研发中，比如 年 课题组 在研究血浆蛋白酶抑制剂时筛选出的氨基喹唑啉酮化合物虽然具有抗疟活性，但其水溶性差，当进一步去除呋喃环上的苯基，并在位引入亲水性羧基，改造后的化合物脂溶性均降低、而水溶性得到了提高（图）。此外，利用生物电子等排体的原理，对先导化合物中的某一个疏水性基团用亲水性的基团替换（比如用吡啶环代替苯环），也是提高分子水溶性的经典方法。运用前药策略改善溶解度与 策略十分类似，前药技术也常用于降低分子的 值、提高分子的水溶性，但它在体内是通过生物转化释放出活性药物才显示出药理活性。前药有大类：载体前药以及生物前药。其中，载体前药通过共价键将水溶性小的活性药物部分与水溶性大的载体连接起来。多种载体连接前药已 被 用 于 提 高 先 导 化合物 的 溶 解 度，如 酰胺、亚胺、碳 酸 酯、磷 酸 酯、醚 类 等，这 些 载化学教育（中英文）（：）年第 卷第 期体前药对 于克服 原 药不良 药代 动 力 学 性 质、不良稳定性、不良气味等方面具有广泛的应用。而生物前药不需 要 载体，它在 体 内 代 谢 为 活 性分子，可设计 水溶性大 的 前药 来 改 善 原 药 的 理化性质。例如 磷 酸 泰 地 唑 胺（，图）是 泰 地 唑 胺（）的前药，它在体内通过血浆磷酸酶转化为活性药物，由于磷酸酯基的引入，它能解决原药水溶性差的缺点，具有更优的药代动力学性能，可通过口服或者静脉给药方式每天服药次，活性更强，副作用更小，已被 批准用于治疗急性细菌性皮肤感染。图前药技术 破坏分子的平面性或对称性引入亲水基团来提高候选药物水溶性的传统方法并不总是有效的，因为某些基团的引入也可能影响分子与蛋白质的结合，脂溶性的降低常常导致透膜能力的降低，生物活性也随之降低。如前所述，除了改变溶质与水的相互作用力之外，通过降低溶质的熔点也能促进溶质从紧密排列的晶体结构中释放出来，降低该过程的自由能，从而增加其水溶性。因而，通过官能团的调整 来破坏分子的平面性与晶体的对称性结构，将能减弱固态分子间的相互作用力而降低熔点、增加水溶性，这是一种替代传统方法的新型策略。图破坏分子的平面性例如萘黄酮衍生物（，图（）是一种芳香烃受体激动剂，在洋地黄毒性、肝毒性和免疫毒性等多种生理条件下发挥着重要作用，但其水溶性较差，不利于进一步应用。如果在位芳环的邻位引入个取代（），将能阻碍芳环的自由旋转，增加分子的二面角，减低分子的平面性，使得分子的熔点降低，而脂溶性、水溶性以及活性均提高。采用类似的策略，课题组 在黄酮苷类药物地奥司明（，图（）的位增加溴（）或氯（）取代，也能有效阻碍芳环的自由旋转，卤素的引入使分子的二面角由最初的 提高至 ，既提高了分子的脂溶性，也以 倍极大地提高水溶性。可见破坏分子的平面性、降低分子的对称性是改善分子水溶性的有效策略。年第 卷第 期化学教育（中英文）（：）增加或消除氢键作用氢键可能从个方面调节分子的水溶性：一是通过增加氢键供体或氢键受体（如羟基、氨基、羧基、氟原子等）从而增加溶质与水分子之间的氢键作用力，促进溶质的溶剂化过程，从而增强其水溶性；此外，氢键的消除也可能降低溶质分子之间的相互作用力，从而降低晶格能，降低 值，从而改善水溶性。比如 年 等人 通过引入羟甲基增加了黄酮衍生物（，图（）与水分子间的氢键作用力，解决了顺式二坎烷酰凯林内酯（）水溶性差 的缺点，使 其 生 物 利 用 度 由 极 低 提 高至。相反地，沙利度胺（，图（）虽然疏水性低，但是其熔点高、水溶性差。从分子结构可知，酰亚胺官能团可通过分子之间强烈的氢键作用力从而使其晶格能很高，因而溶质需要克服高能量才能从晶格中脱离出来。为了消除这一作用力的影响，年 课题组 通过对酰亚胺甲基化得到甲基沙利度胺（），衍生后熔点显著降低，水溶性与脂溶性均提高，这些改善的理化性质使之具备更好的成药性。显然，氢键对水溶性的影响具有两面性，需要具体情况具体分析，不能像多数教材那样一概而论。图氢键的引入或消除结论综上，作为新药研发最重要的理化参数，有机物的溶解度可通过脂水分配系数以及熔点这个关键因素调节，与常规化学教材的说法不一致的是：（）分子的水溶性与脂溶性并不一定呈绝然相反的关系，者