靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的研究进展_陈思宇.pdf

实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9综 述doi：10.3969/j.issn.10065725.2023.09.023基金项目：湖北省重点研发计划项目（编号：2021BGD010）；中央引导地方科技发展资金项目（编号：XZ202201YD0024C）；湖北省教育厅重点项目（编号：D20201306）；长江大学教研项目（编号：JY2020128）通信作者：汪献旺Email：靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的研究进展陈思宇汪献旺长江大学医学部（湖北荆州 434023）【摘要】胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）作为高侵袭性恶性肿瘤，其发病率逐年上升。对于不适合手术治疗的患者，靶向治疗具有明显优势。肿瘤细胞的增殖、凋亡及血管生成等生物学行为受磷脂酰肌醇3激酶信号通路的调节，使用PI3K抑制剂可改善患者预后。目前靶向PI3K抑制剂，已在淋巴造血系统肿瘤和其它实体瘤的临床试验中取得较好结果，但在胰腺癌中研究较少。基于此，我们回顾了PI3K通路研究情况，并就靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的新进展作一综述。【关键词】胰腺癌PI3K；信号通路；抑制剂；进展【中图分类号】R736Targeted PI3K signaling pathway inhibitors in treatment of pancreatic cancerCHEN Siyu，WANG Xianwang.School of Basic Medical Sciences，Health Science Center，Yangtze University，Jingzhou 434023，ChinaCorresponding author：WANG XianwangEmail：【Abstract】The incidence of pancreatic cancer（PC），as a highly invasive malignant tumor，is increasingboth at home and abroad annually.For patients with no indication of surgical treatment，targeted therapy has obvious advantages.The biological behaviors of tumor cells such as proliferation，apoptosis and angiogenesis are regulated by the phosphatidylinositol 3 kinase（PI3K）signaling pathway，and the use of PI3K inhibitors can improvethe prognosis of patients.Inhibitors of the PI3K signaling pathway include those targeting a single component anddual or multiple inhibitors.At present，PI3Ktargeted inhibitors have achieved good results in clinical trials of lymphoid hematopoietic tumors and other solid tumors，but there are few studies on pancreatic cancer.For this reason，we briefly review the research progress of PI3K pathway，summarizing the new advances of inhibitors targetingPI3K signaling pathway in the treatment of pancreatic cancer.【Key words】pancreatic cancer；PI3K；inhibitor of signaling pathway；advance近年来，胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）发病率逐年增高，根据中国国家癌症中心统计，PC 位于恶性肿瘤相关死亡率第6位1；在美国，PC占新发恶性肿瘤相关死亡率第4位2。PC的病理学类型中，90%为胰腺导管腺癌3，作为一种高侵袭性恶性肿瘤，5年生存率低于10%。手术切除是比较好的治疗措施，但8090%的PC发现时已为晚期，常丧失手术机会。对于不适合手术切除的患者，术前给予新辅助化疗或新近兴起的细胞免疫治疗4以减轻肿瘤负荷，但生存率未见明显改善。对于恶性肿瘤，靶向治疗具有明确优势。靶向药物与细胞内特异性位点结合，导致肿瘤细胞死亡。PC 大多数存在 KRas 突变5，这一关键致癌驱动突变，是PC从癌前病变到浸润性癌的最早遗传学改变。KRas突变调节众多的下游信号通路，其中包括重要的磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）信号通路，如能选择合适位点，使用靶向 PI3K 信号通路抑制剂，则可在分子水平上进行胰腺癌的治疗。基于此，本文将就PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的研究新进展作一综述。1PI3K信号通路与胰腺癌的发病机制胰腺癌早期症状不明显，从癌前病变，发展为浸润性癌大约需要 10 年。正常细胞向恶性细胞的转化涉及各种基因突变和表观遗传修饰6。在PC发病机制中，涉及几种关键信号通路，如PI3K/1190实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9AKT/mTOR 和 Notch 等。PI3K/AKT/mTOR 是人类癌症中变异最多的信号通路之一，通常与PTEN的缺失以及PIK3CA（编码PI3Kp110）和AKT1的突变有关7。研究证实，KRAS突变诱导PI3K过表达，PI3K作为KRAS突变激活的众多信号通路之一，也通过RTK 受到各种细胞因子和生长因子的刺激。在10%20%的胰腺癌患者中发现AKT1过表达，以此刺激肿瘤细胞生长和增殖8。AKT 有三种亚型，肿瘤发生过程中，AKT1 可能具双相作用，即可为抑制细胞凋亡的促癌因子，也可限制肿瘤侵袭；AKT2 亚型可促进细胞迁移和侵袭，而 AKT3 参与肿瘤迁移。正常胰腺细胞中，生长因子、细胞因子等配体与酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白受体（GPCR）结合，导致PI3K激活。PI3K可催化PIP2为PIP3，这种磷酸化过程，导致AKT活化。活化后的AKT可使细胞增生、蛋白质合成、自噬和细胞凋亡等生物学行为。在胰腺癌细胞中，除了生长因子、激素和细胞因 子 外，KRAS 突 变 还 激 活 PI3K 和 Ras，导 致PIK3CA突变和PTEN丢失。AKT磷酸化被认为是促癌因子，主要是这些分子事件都与AKT磷酸化的过表达相关。在病理条件下，细胞因子、Fc受体及趋化因子等 可 激 活 PI3K/AKT/mTOR 信 号 通 路。PDGF、VEGF、IGF1、FGF、TGF 及 TGF 等与 RTK 结合并激活PI3Ks。VEGF 和PDGF 均诱导神经内分泌肿瘤的血管生成，有助于神经内分泌肿瘤的发展9。PI3K、AKT和mTOR失调是诱导胰腺癌进展的三个主要因素10。2PI3K磷酸化与胰腺癌PI3K 有、和三个主要类别。PI3K与胰腺癌细胞的生长、存活和侵袭等生物学行为密切相关11。细胞和组织通过一些分子，如胰岛素、葡萄糖和趋化因子等，与细胞表面的（RTKs）或GPCRs 结合传递信号，从而激活 PI3K/AKT/mTOR通路。AKT 活 化 由 PI3K 磷 酸 化 导 致，其 作 用 于PIP3，使其去磷酸化，促使 AKT 活化减低，因此PTEN 被认为是信号通路的负调节因子。PI3K是AKT上游通路蛋白，双重磷酸化激活AKT，AKT的两个磷酸化位点功能与 PDK1 磷酸化和 mTORC2磷酸化相关。AKT 激酶有三种具有高同源性的AKT1、AKT2 和 AKT33 亚型。胰岛素效应细胞具有大量 AKT2，胰岛素抵抗与 AKT1、AKT2 基因突变有关，并可能参与胰腺良恶性病变的发病机制12。AKT活化诱导结节性硬化蛋白2（TSC2）抑制并破坏其与TSC1的相互作用。TSC1参与细胞生长和增殖、存活和自噬13，研究表明胰腺癌细胞可通过自噬作用促进免疫逃避14。AKT激活后，可通过 mTOR 活化，抑制诱导蛋白质合成和细胞生长。mTOR通过核糖体蛋白S6激酶（S6K）和4EBP1发生磷酸化后，来调节蛋白质翻译。mTOR途径调节细胞生长、增殖和细胞自噬等15。mTOR在细胞凋亡调节中起重要作用，且已被证明可在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中被激活16。3胰腺癌中的靶向PI3K信号通路抑制剂如前所述，胰腺癌治疗首选方案为手术切除，然后使用吉西他滨等进行化疗。或无法手术，但患者状态允许时，通过化疗药物对不可切除或转移性的胰腺癌患者进行治疗，仅具有姑息作用。近年来，胰腺癌分子机制及关键信号通路的揭示，给靶向 PI3K 信号通路抑制剂的使用带来了希望17。3.1PI3K 抑制剂PI3K 信号通路介导参与癌症进展，对于其他癌症形成过程（如内皮细胞血管生成、T细胞分化和化学抵抗）也必不可少。Alpelisib对于晚期人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌，与Fulvestrant（一类新的雌激素受体拮抗剂）联合使用时，可有效抑制 PI3K18。FDA 于 2022年批准这种可特异性抑制 p110 的小分子，并推荐将其用于PIK3CA相关肿瘤。研究结果表明alpelisib 也可以用于治疗 PC，特别是考虑到 PI3K亚型在转移过程中起主要作用19。Copanlisib 是一种静脉注射泛 I 类 PI3K 抑制剂，I 期临床试验表明，选择性作用于 p110 和p110亚型的抑制剂耐受性良好，静脉内给药对糖尿病患者也是安全的，在晚期恶性肿瘤中显示出抗肿瘤潜力20。基于多中心研究的泛 PI3K 抑制剂 buparlisib对胰腺癌等研究中，评估其安全性、抗肿瘤活性和药代动力学。对于 kras 突变型卵巢癌患者显示出良好的抗肿瘤活性，预示该抑制剂在 PC 中也可能有相应的疗效。对于泛 PI3K 抑制剂 NVPBKM120，在晚期难治性实体瘤患者期试验中21，已证实单药和联合其他化疗药物的有效性和耐受性。Idelalisib 在 Ib 期临床研究22中，被用于治疗转移性胰腺导管癌，虽然因规模和持续时间上受到限制，但 Idelalisib 暴露出总体安全性与血液系统恶性肿瘤研究一致，只是患者腹泻和结肠炎发生率降低，其临床结果支持其持续开发。1191实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.93.2PI3K 信号通路中的 AKT 抑制剂AKT 是PI3K/AKT/mTOR 信号通路的关键传递者，AKT 抑制剂用于恶性肿瘤的治疗前景可期。MK2206是1/2/3亚型的强变构AKT抑制剂，在对人胰腺癌细胞系Mia PaCa2和Panc1进行的研究中显示出令人鼓舞的结果，不仅能抑制细胞增殖和促进癌细胞凋亡，而且与吉西他滨联合给药时还增强了化疗的细胞毒性作用23。在Panc265和Panc253（患者来源的胰腺癌异种移植模型）上进行的研究中也获得了类似的结果，但 MK2206 联合 dinaciclib（一种小分子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）用于既往治疗/转移性胰腺癌，抑制肿瘤生长作用欠佳24。Uprosertib作为AKT抑制剂，在一项非随机临床研究中与曲美替尼连续/间歇性联合，但临床效果有限25。一项针对MiaPaCa2细胞的研