不可逆电穿孔消融术联合程序...局部进展期胰腺癌的临床疗效_张通.pdf

实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9临 床 研 究doi：10.3969/j.issn.10065725.2023.09.016基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目（编号：LHGJ20200473）通信作者：李晓勇Email：LixyGDYYWK不可逆电穿孔消融术联合程序性死亡蛋白1抑制剂及化疗在局部进展期胰腺癌的临床疗效张通李晓勇陈艳军陈升阳胡水泉程冰冰仝昊宋立山郑州大学第五附属医院（郑州 450052）【摘要】目的评价不可逆电穿孔（IRE）消融术联合程序性死亡蛋白1（PD1）抑制剂及化疗治疗局部进展期胰腺癌（LAPC）的临床安全性和有效性。方法收集2019年5月至2020年12月于郑州大学第五附属医院住院治疗的26例LAPC患者临床资料，按术后治疗方式分为IRE联合PD1抑制剂及化疗组（研究组）11例，IRE联合化疗组（对照组）15例，化疗方案均为mFOLFIRINOX。对两组患者术后并发症、辅助治疗期间不良反应情况、术前及术后不同时间点CA199、肿瘤患者生命质量量表FACTG评分、术后6个月疾病控制及随访期内中位总生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）情况进行分析。结果两组患者术后1个月内无ClavienDindo级以上并发症发生，差异无统计学意义（P 0.05）；两组患者术后辅助治疗期间无3级以上不良反应发生，差异无统计学意义（P 0.05）；两组术后1、4个月CA199水平呈整体降低趋势，与术前相比差异有统计学意义（P 0.05），两组术后1、4个月CA199水平与术前相比差异有统计学意义（P 0.05）；两组术后 1、4 个月 FACTG 评分呈整体升高趋势，与术前相比差异有统计学意义（P 0.05）；研究组中位OS及中位 PFS 均高于对照组（24 个月 vs.18 个月，14 个月 vs.10 个月），差异有统计学意义（P 0.05）.No adverse reactions of grade 3 or above occurred between the two groups during the postoperative adjuvant therapy，andthere was no statistical significance in the incidence of other adverse reactions between them（P0.05）.The levelof CA199 in the two groups showed an overall decreasing trend 1 and 4 months after surgery，and the differencewas statistically significant compared with that before surgery（P0.05）.The level of CA199 in the two groups be1153实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9tween 1 and 4 months after surgery was statistically significantly decreased compared with that before surgery（P0.05）.The FACTG scores of the two groups showed an overall increasing trend 1 month and 4 months after surgery，with statistical significance compared with that before surgery（P0.05）.The median OS and PFS of the study group were significantly higher than those of the control group（24months vs 18 months；14 months vs10 months）（P 180，或者因肿瘤侵犯或栓塞导致肠系膜 上 静 脉（SMV）或 门 静 脉 无 法 重 建，称 为LAPC2。2015 年不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE），又称纳米刀（nanoknife）被国内批准应用于实体肿瘤的治疗，为LAPC患者拓展了新的治疗途径。IRE 消融术安全性高35，可以有效改善患者预后67，同时IRE术后联合化疗可以更进一步改善患者预后8。近年来的研究912表明纳米刀还具有改善胰腺癌免疫抑制及增强机体全身抗肿瘤反应的效果。免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）作为抗肿瘤治疗领域的热点，PD1 抑制剂作为 ICIs 的一种，已经在多种恶性肿瘤的治疗上取得了进展1314。免疫治疗在胰腺癌的应用也在不断探索中1517。遗憾的是对于纳米刀术后免疫疗法的联合应用治疗LAPC 的临床效果关注仍比较少。本研究旨在评估纳米刀联合PD1抑制剂及化疗治疗LAPC的临床安全性及有效性。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析 2019 年 5 月至 2020年 12 月于郑州大学第五附属医院就诊的 26 例LAPC患者的临床病历及随访资料，根据治疗方式进行分组。研究组进行 IRE 消融术+PD1 抑制剂+化疗。对照组进行IRE消融+化疗。所有治疗方式均征得患者及家属同意，本研究经本院伦理委员会批准（编号：Y2021077）。两组患者的年龄、性别构成、肿瘤部位、最大径、白蛋白水平、NRS2002 评分经比较，差异均无统计学意义（均P 0.05），见表1。1.2纳入与排除标准纳入标准：（1）病理学诊断为胰腺导管腺癌；（2）根据AJCC胰腺癌TNM分期为期的局部晚期胰腺癌患者；（3）术前 PS 评分为1或2分；患者治疗及随访依从性良好；（4）术后一般情况良好，可耐受术后辅助治疗。排除标准：（1）患有严重心、肺或肾功能障碍，无法耐受手术或麻醉；（2）装有心脏起搏器或心脏支架者；（3）术前黄疸或消化道梗阻；（4）伴有免疫系统疾病或治疗期间接受大剂量糖皮质激素治疗者；（5）术前PS评分 2分者；（6）治疗依从性差，不能坚持长期治疗及随访者。1.3治疗方式1.3.1术前评估无病理结果者采用经内镜超声引导下穿刺活检明确诊断。开展多学科讨论，诊断为LAPC且无法行根治性手术切除者，术前完善彩超、增强CT和（或）MRI检查，明确肿瘤大小、与周围血管关系，并据此设计进针方案。1.3.2手术过程全身麻醉后常规消毒铺巾，逐层进腹，充分暴露胰腺肿瘤部位，同时适当松解周围组织，为后续超声引导进针预留空间。采用组别年龄（岁）性别（例）男女肿瘤部位（例）胰头、钩突部胰颈、体部肿瘤最大径（cm）白蛋白水平（例）40g/L40g/Lnrs2002评分（例）1分2分3分研究组60.738.9365294.231.0338551对照组61.077.835105103.991.06213852统计值t=-1.03aat=0.587aZ-2.30bP值0.9190.4260.6580.5620.6200.818注：a为Fisher精确检验，b为曼惠特尼U检验表1两组患者一般情况Tab.1The general condition of two groups of patients x s1154实用医学杂志2023年第39卷第9期The Journal of Practical Medicine2023 Vol.39 No.9主针1根，辅针1 2根，针距1.5 2.0 cm，于术中超声引导下穿刺平行布针，避开相应血管及胰管，确保布针范围完全覆盖肿瘤范围。根据超声下肿瘤测量深度，穿刺针暴露电极选择 1.0、1.5cm 或 2.0 cm，采用直流 25A，1 800 3 000 V 电脉冲，10 次为 1 组，先试消融 1 组，随后共行 9 组。根据仪器反馈电流上升水平决定是否需要重复消融过程。如肿瘤较大，进针深度较深，首次消融后可适当退针 1 1.5 cm 再次消融。消融完毕，探查穿刺点，充分止血。常规放置引流管，固定，关腹。1.3.3术后治疗研究组于术后第2周予卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注1 h，每2周重复，持续8个周期，第3周期（术后第6周）免疫治疗给药后24 h予联合化疗。对照组仅于术后第 6 周开始予化疗。两组化疗方案均为 mFOLFIRINOX，每 2 周重复，持续 6 个周期。如术后辅助治疗期间肿瘤出现进展，可更换方案继续化疗。1.4评估1.4.1安全性评价术中持续监测生命体征；术前 和 术 后 第 1、3、7、14 天 检 测 血 乳 酸 脱 氢 酶（LDH）、肌酸激酶（CK）及其同工酶（CKMB）、淀粉酶及引流液淀粉酶；观察术后 3 个月内并发症情况及术后辅助治疗期间不良反应情况，并采用 ClavienDindo 标准及常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0分级。1.4.2疗效评价检测术前和术后1、4个月血清肿瘤标志物CA199水平；于术前和术后1、4个月采用FACTG评分标准对患者生活质量进行评价；术后6个月行上腹部增强CT检查，同时采用mRECIST 标准评估肿瘤控制情况。OS 指自手术之日起至死亡的时间，PFS指自手术之日起至疾病进展的时间。1.5统计学方法采用 SPSS 26.0 统计学软件进行统计学分析。符合正态的计量资料采用均数 标准差表示，组间对比采用t检验；不符合正态分布的资料组间对比采用秩和检验；计数资料采用频数表示，组间比较采用Fisher确切概率法；重复测量资料的比较采用重复测量方差分析；采用KaplanMeier 法分析患者生存及进展状况，并采用Logrank检验进行组间比较。P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1安全性评价2.1.1围手术期并发症情况25 例患者均顺利完成手术，术中生命体征平稳，无心律失常事件发生。两组术前 1 d 与术后第 3、7、14 天血LDH、CK 及 CKMB、淀粉酶水平均正常，差异无统计学意义。术后 1 个月内观察到的并发症有胰瘘和术后胃排空延迟，两组均未观察到胆漏、乳糜漏、腹腔内感染、术后出血及手术相关死亡事件发生。根据 ClavienDindo 分级标准，均为级。研究组术后 4（36.3%）例患者出现并发症，对照组术后 6（40.0%）例患者出现并发症，两组并发症发生率差异无统计学意义（P 0.05），见表2。2.2有效性评价组别研究组对照组胰瘘1123术后胃排空延迟1211胃肠道反应1+235312骨髓抑制1+235311皮肤色素沉着1+201300表2两组术后并发症及辅助治疗期间不良反应比较Tab.2Comparison of Postoperative complications and adverse reactions during adjuvant treatment between the two groups例2.2.1CA199 变化两组患者术前 CA199 水平均高于正常值，两组术后1、4个月CA199水平呈整体降低趋势。重复测量方差分析显示：组别主效应不显著（P 0.05），时间主效应显著（P 0.05）。见表3。时间简单效应检验结果显示：在研究组中，时间的简单效应显著，F=34.06，P 0.01；在对照组中，时间的简单效应显著，F=40.38，P 0.01。组别简单效应检验结果显示：术前组别的简单效应不显著，F=0.31，P=0.58；术后1个月组别的简单效应显著，F=8.51，P 0.01；术后4个月组别效应显著，F=4.75，P=0.04。2.2.2FACTG 评分患者 FACTG 评分显示术后 1、4 个月平均评分均较术前升高，重复测量方1155实用医学杂志20