基于超声特征及基因检测技术...甲状腺结节恶性风险预测模型_何巧灵.pdf

第 41 卷第 2 期2023 年 4 月广东医科大学学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL UNIVERSITYVol.41 No.2Apr.2023159基于超声特征及基因检测技术构建甲状腺结节恶性风险预测模型何巧灵1，何美男2，湛婉华1，龙娟2，魏雪云2，邹梦晨2*（1.广州市增城区中心医院（南方医院增城分院），广东广州 511340；2.南方医科大学南方医院，广东广州 510515）摘要：目的探讨基于超声特征及基因检测技术构建甲状腺结节恶性风险预测模型的可行性。方法回顾性分析 202 例行甲状腺手术患者的临床资料（模型建立组），所有患者均完善超声检查，而后采用甲状腺超声计算机辅助诊断（CAD）软件对其超声图像进行分析。以病理结果为金标准，对所有患者的临床信息、实验室信息及CAD 软件图像分析信息进行logstic 回归分析，并构建风险模型。另纳入同期完善穿刺前检查并行甲状腺细针穿刺（FNA）的 200 例患者作为模型验证组。采用受试者工作曲线（ROC）分析预测模型和不同年资医师对甲状腺结节良恶性的判断结果，比较诊断效能差异。结果低回声强度、强回声点、边缘模糊程度、纵横比1 及血清促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、癌胚抗原（CEA）水平升高、基因突变阳性是甲状腺结节恶性的高危因素，结节最大径是保护因素（P0.05 或0.01）。甲状腺结节恶性风险预测模型的ROC 线下面积 AUC 为 0.891(95%CI 0.7730.981)，最佳预测临界值为 70.67%，敏感度为 85.63%，特异度为 82.13%，阳性预测值为 91.36%，阴性预测值为 76.81%。研究所构建的甲状腺结节恶性风险模型诊断效能高于中、低年资医师，低于高年资医师，特异度介于中、低年资医师之间（P1,elevated serum TSH,TPOAb,TGAb and CEA levels,positive gene mutation were the high risk factors for malignant thyroid nodules,while the maximum diameter of nodules was the protective factor(P0.05 or 0.01).The ROC AUC of the malignant risk prediction model of thyroid nodules was 0.891(95%CI 0.773-0.981),with the optimal predictive threshold of 70.67%,the sensitivity of 85.63%,the specificity of 82.13%,the PPV of 91.36%and the NPV of 76.81%.The malignant risk prediction model of thyroid nodules constructed in this 收稿日期：2022-07-15基金项目：广东省医学科研基金（B2022025）作者简介：何巧灵（1978-），女，学士，副主任医师，E-mail：通信作者：邹梦晨，博士后，副主任医师，E-mail：广东医科大学学报1602023年 第41卷study had the diagnostic efficiency higher than the physicians with medium and low seniority,but lower than the physicians with high seniority,and had the specificity between the physicians with low and those with middle seniority(P0.05).ConclusionThe malignant risk prediction model of thyroid nodules constructed according to ultrasonic features,fine needle aspiration pathology,TSH level,TPOAb and gene detection in combination with the Logistic regression analysis can effectively assist the clinical prediction of the occurrence of malignant thyroid nodules.Key words:ultrasonic features;fine needle aspiration pathology;TSH;TPOAb;thyroid nodules;risk prediction model甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变。甲状腺结节的临床症状并不显著，通常在体检时触及或经由甲状腺彩超检查发现1-2。目前临床上多采用影像学、细针穿刺抽吸活检、血清学检测等诊断甲状腺结节，但大量研究证据显示3-4，以上检查对甲状腺结节积极的早期判断仍需进一步完善。促甲状腺激素（TSH）水平是实验室检查中的必查项目。有报道指出5，TSH 水平较高的甲状腺结节患者发生恶性甲状腺结节的风险更高，但TSH 的诊断特异性不佳。甲状腺超声可诊断出结节的大小、边界有无钙化及数量等情况，同时还能够辅助临床判断是否侵及颈部淋巴结，但超声的鉴别能力很大程度上需要依赖超声医师的临床经验，极易存在主观性的误差。甲状腺细针穿刺活检则是一种特异度和灵敏度均较高的检测方法，但其诊断准确性也与穿刺操作者和细胞病理诊断医师的经验密切相关6。有报道指出，不同组织分型的甲状腺癌与多种基因突变密切相关，检测各项基因的突变情况有利于辅助临床更好地鉴别甲状腺结节的良恶性7。甲状腺超声计算机辅助诊断（CAD）软件具有准确、客观的特点，但仅能借助超声图像对甲状腺结节良恶性进行诊断，无法对临床信息和相关实验室指标进行综合利用8。基于此，本研究通过logstic 回归分析模型对超声特征、细针穿刺病理、TSH 水平、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、基因突变情况等信息进行筛选分析后，与CAD 技术进行结合，构建了甲状腺恶性风险预测模型，现报道如下。1资料和方法1.1临床资料回顾性分析 2016 年 3 月至 2020 年 12 月于我院行甲状腺手术的 202 例患者的临床资料（模型建立组），所有患者均完善超声检查，而后采用CAD 软件对其超声图像进行分析。另纳入同期于我院完善穿刺前检查并行甲状腺细针穿刺（FNA）的 200 例患者作为模型验证组。其中，模型建立组男 45 例，女 157 例，年龄 3560 岁，良性结节 64 例，恶性结节 138 例，所有患者均于术前完善甲状腺超声，若同 1 例患者存在多个良性结节，则仅纳入最大的良性结节，本组中 64 个良性结节，源自 64 例患者。若患者同时存在良恶性结节，则纳入恶性结节；恶性组中有 81 例为单个恶性结节。模型验证组男 72 例，女 128 例，年龄 3358 岁，良性结节 64 例，恶性结节 136 例。纳入标准：（1）均于我院择期行甲状腺手术，术前完善超声检查，术后病理学明确诊断；（2）临床资料完整；（3）均自愿签署知情同意书。排除标准：（1）手术病理结果不明确者；（2）排除FNA 细胞学病理不明确者；（3）临床资料不全者；（4）排除超声图像采集不清晰者。我院伦理委员会已批准该方案开展。1.2方法1.2.1 信息采集 应用VolusonE10 彩色多普勒超声诊断仪（通用电气，美国）对入组患者的甲状腺进行扫查，高频线阵探头频率设置为 7.512.0 MHz，而后采用CAD 软件（台湾安克生医公司）对超声图像信息进行分析，并收集患者年龄、性别、结节大小等临床信息及实验室检测指标，包括TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、癌胚抗原（CEA）、甲状旁腺素（PTH）及基因检测结果。1.2.2超声图像采集方法由 3 位工作经验5 a 的甲状腺超声临床诊断的超声科医师完成图像采集工作，均接受过系统化CAD 培训，充分了解采图要求。每个结节采集图像不少于 3 张，包括最大纵切面、最大横切面及可良好呈现结节良恶性特点的切面，均为无测量点、线的灰阶超声图像，保存为bmp 或dicom格式。1.2.3CAD图像分析方法将图片导入CAD软件后，该软件可自行生成感兴趣区，定量或定性分析感兴趣区内的超声特征。当低回声参数值区间为 00.35 时，表示该结节为高回声；0.350.50 为等回声；0.500.75为低回声；0.751.00 为极低回声。余下 3 个参数的临界值均为 0.5，如强回声点参数取值超过 0.5 时，表明存在直径1 mm 的微钙化；不均质程度参数取值大第2期何巧灵，等.基于超声特征及基因检测技术构建甲状腺结节恶性风险预测模型161于 0.5 时，表示结节内部回声不均质；边缘模糊程度参数超过 0.5 时，表示结节与周围实质界限不清晰。1.2.4 医师图像分析方法 分别由年资为 30 a（高年资）、15 a（中年资）、5 a（低年资）的 3 位超声科医师进行图像分析工作。3 位医师均在盲态状态下阅读模型验证组图像，并独立完成读片。1.3统计学处理采用 SPSS 19.0 软件进行分析。计数资料以例（%）表示，行2检验；计量资料以x-s 表示，行独立样本t 检验；以logistic 回归分析筛选对甲状腺结节良恶性具有预测价值的风险因素；采用受试者工作曲线（ROC）分析风险模型与不同年资医师对良恶性甲状腺结节的预测效能。P0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.1甲状腺结节恶性风险相关因素分析以手术病理结果为“金标准”，根据其良恶性诊断结果进行分组，良性组 64 例，恶性组 138 例。对纳入的 202 例甲状腺结节患者的临床资料进行单因素分析，结果显示，两组患者的低回声强度、强回声点、内部回声不均质程度、结节形状、结节最大径、结节构成、边缘模糊程度、纵横比、基因突变情况及血清TSH、CEA、TGAb、TPOAb、CEA 水平等差异有统计学意义（P0.05）。见表 1。2.2甲状腺结节恶性风险临床因素logistic 回归分析以患者甲状腺结节的良恶性（定义“否”=0，“是”=1）为因变量，进行logistic 回归分析，结果显示：低回声强度、强回声点、边缘模糊程度、纵横比1、甲状腺相关基因突变阳性及血清TSH、TPOAb、CEA 水平升高是甲状腺结节恶性的高危因素，结节最大径是保护因素（P1）+0.616（TSH）-0.073（结节最大径）+1.072（TPOAb）1.911（CEA）+1.803（基因突变）。见表 2。2.3甲状腺结节恶性风险预测模型的诊断效能分析ROC 曲线研究结果显示，比照模型验证组病理结果，甲状腺结节恶性风险预测模型的ROC 线下面积AUC 为 0.891（95%CI 0.7730.981），最佳预测临界值为 70.67%，敏感度为 85.63%，特异度为 82.13%，阳性预测值为 91.36%，阴性预测值为 76.81%。由 3 位不同年资的医师分别对甲状腺结节良恶性进行诊断，并与病理结果进行比对，发现医师的诊断效能会随其年资的提高而升高，本研究所构建的预测模型诊断效能高于中、低年资医师，低于高年资医师，特异度介于中、低年资医师之间（P0.05），这可能与本研究为单中心研究或样本量较小有关。甲状腺癌发生率的升高与检查手段的提高密切相关，尤其是甲状腺细针穿刺和高频超声的普及应用。超声、核医学、CT 是临床诊断甲状腺癌的主要影像学方法12，其中超声因其无辐射、实时、动态等显著特点成为了临床检查