基于SHP2的抗结直肠癌治疗策略_马云涛.pdf

Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8海南医学2023年4月第34卷第8期基于SHP2的抗结直肠癌治疗策略马云涛 综述陈安海 审校遵义医科大学附属医院消化内科，贵州遵义563000【摘要】结直肠癌(CRC)作为威胁人类生命最常见的恶性肿瘤之一，其严重影响了患者的生活质量。含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是一种由PTPN11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶，广泛表达于多种组织和细胞中。近年来，SHP2是癌症领域中备受关注的焦点，已经被证实为结直肠癌的促进因子。目前已有的研究表明，肿瘤微环境中，SHP2在调节免疫细胞功能和炎症性结直肠癌中发挥着重要作用；随着SHP2变构抑制剂的出现，SHP2成为了结直肠癌患者潜在的用药靶点，并且SHP2变构抑制剂的临床试验效果已经展现出了显著的抗结直肠癌治疗的优势。本文针对SHP2在结直肠癌中的角色，对SHP2在结构与功能、抗肿瘤微环境中的作用以及SHP2变构抑制剂在结直肠癌中的治疗策略进行综述。【关键词】含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2；结直肠癌；肿瘤微环境；变构抑制剂；治疗【中图分类号】R735【文献标识码】A【文章编号】10036350（2023）08120504Anti-colorectal cancer treatment strategy based on SHP2.MA Yun-tao,CHEN An-hai.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA【Abstract】Colorectal cancer(CRC)is one of the most common malignant tumors threatening human life,whichseriously affects the quality of life of patients.Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2(SHP2)is a non-receptor tyrosine phosphatase encoded by PTPN11 gene,which is widely expressed in a variety of tissues andcells.In recent years,SHP2 has attracted much attention in the field of cancer,which has been proved to be a promoterof colorectal cancer.Existing studies have shown that SHP2 plays an important role in regulating immune cell functionand inflammatory colorectal cancer in the tumor microenvironment.With the emergence of SHP2 allosteric inhibitors,SHP2 has become a potential drug target for colorectal cancer patients,and the clinical trial effect of SHP2 allosteric in-hibitors has shown significant advantages in anti-colorectal cancer treatment.This article reviews the role of SHP2 incolorectal cancer,the structure and function,the role in anti-tumor microenvironment,and the therapeutic strategies ofSHP2 allosteric inhibitors in colorectal cancer.【Key words】Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2;Colorectal cancer;Tumor mi-croenvironment;Allosteric inhibitor;Treatment 综述 doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.08.030第一作者：马云涛(1996)，男，在读硕士研究生，从事结直肠癌发病分子机制研究。通讯作者：陈安海(1963)，女，主任医师，教授，从事消化内科临床工作，E-mail：。由世界癌症研究基金会(WCRF)最新数据表明，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)目前被认为是全球第三大常见肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因，并且CRC年轻患者(50岁之前)发病率也在逐渐上升1。结直肠癌早期阶段治疗手段主要以手术切除为主，但是预后效果并不理想，并且有30%50%的患者在术后会发生转移2，由于结直肠癌患者往往伴有其他系统疾病，其并发症也可能会影响结直肠癌的治疗选择。大部分结直肠癌以腺癌为主，它是由结直肠的腺上皮细胞为来源逐步逐阶段发展而来的恶性肿瘤，其他类型如鳞状细胞癌、腺鳞癌、梭形细胞癌和未分化癌较为罕见3。结直肠癌的发展往往是正常结直肠黏膜组织经由腺瘤息肉发展而来的，其过程涉及相关基因的改变以及微环境的变化，如免疫微环境和炎症微环境，而含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src ho-mology 2 domain-containing protein tyrosine phospha-tase 2，SHP2)在其中发挥了不可或缺的作用，目前已有研究证实，在结直肠癌中，通过下调SHP2的表达能够抑制肿瘤细胞增殖、分化，说明SHP2可以作为结直肠癌的有效治疗靶点，因此本文将从SHP2在结直肠癌的治疗策略及其临床应用前景方面进行综述。1SHP2的概述1.1SHP2的结构与功能SHP2由PTPN11基因编码，其包含两个N端Src同源2(SH2)结构域(N-SH2、C-SH2)、C端包含两个酪氨酸磷酸化位点及一段脯氨酸富集序列以及一个酪氨酸磷酸酶催化区域(proteintyrosine phosphatase，PTP)4。C-SH2 结构域负责结合，不参与SHP2的激活，而N-SH2结构域作为一个构象开关，在SHP2激活中起着核心作用。在正常状态下，SHP2蛋白的N-SH2结构域能够与PTP结构域结1205海南医学2023年4月第34卷第8期Hainan Med J,Apr.2023,Vol.34,No.8合，阻断其底物的进入，从而导致PTP活性被抑制，在刺激状态下，当SH2结构域与特定的磷酸化酪氨酸基序进行结合时，N-SH2区域则会与PTP区域解离，导致SHP2的激活5。SHP2作为一种磷酸酶(PTP)，与蛋白酪氨酸激酶(PTK)协同作用，在细胞增殖、分化和调节细胞酪氨酸磷酸化水平中发挥重要作用。SHP2在人体组织中广泛表达，是免疫细胞和癌细胞中多种信号通路的聚合节点，它是唯一一个被指定为“致癌基因”的PTP成员6，并且SHP2在炎症和肿瘤发生的信号通路中起着决定性作用7。虽然PTPN11在人类实体肿瘤中的突变频率较低，但SHP2在多种肿瘤中的致癌作用已被发现，结直肠癌组织中PTPN11突变所致使的SHP2表达上调可能是促进癌肿进展的重要因素。1.2SHP2抑制剂目前，SHP2抑制剂有两种，包括非变构抑制剂和变构抑制剂，非变构抑制剂可以特异性地和PTP结构域结合，而变构抑制剂则是特异性地结合到PTP催化装置以外的区域，对SHP2表现出更高的选择性8。SHP2变构抑制剂近年来进展迅速，高特异性和高效性的SHP2变构抑制剂还可以显著促进复杂细胞信号转导通路中的功能，并可在多种实体肿瘤中进行临床应用。然而，传统的SHP2抑制剂在生物利用性和特异性方面较差，限制了其在临床中的应用；其次，SHP2抑制剂由于其极性和离子官能团的存在，会导致其口服药物利用度和细胞渗透性不佳，从而使临床治疗受限，并且蛋白质酪氨酸磷酸酶高度保守化的催化位点使得研发选择性的SHP2变构抑制剂也具有较大的挑战9。因此，开发出高特异性、耐受性好、细胞膜渗透性强的SHP2变构抑制剂是决定SHP2成为结直肠癌治疗靶点的关键。2SHP2在微环境中的作用2.1SHP2在抗肿瘤免疫中的作用从免疫学角度，肠道是全身最大的外周免疫器官，包含数量庞大的各类免疫细胞，如T淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、固有淋巴细胞等10-11。并且相关研究表明，SHP2在调控肿瘤微环境中的免疫细胞功能方面发挥着重要作用12。SHP2作为一个潜在的免疫调节靶点，是参与调节T细胞激活的免疫抑制受体结合的关键机制，在T细胞功能的调节中发挥着重要作用。CD4+T淋巴细胞根据其细胞因子分泌情况主要分为四个亚群，即Th1、Th2、Th17和Treg，这四个亚群在肿瘤发展过程中发挥着不同的作用，其中Th1 细胞可以通过分泌IFN-和增强CTL功能来抑制肿瘤生长13-14。2017年，Liu等15研究了一种抗结直肠癌免疫治疗的新策略，在CD4+T淋巴细胞中，SHP2的缺失可以导致Th1分化和IFN-产生增加，作为Th1细胞分泌的主要细胞因子，IFN-在抗肿瘤免疫中起关键作用，并且IFN-的增加可以激活CD8+细胞毒性T细胞，从而进一步抑制结直肠癌的发生。该发现突出了SHP2调节的T细胞分化在结直肠癌中的关键作用，并且对结直肠癌的治疗具有重要的临床意义。通过对肿瘤微环境的深入研究，人们提高了对肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤功能中的认识，由于肠道巨噬细胞被激活的发生率较高，因此肠道免疫系统作为强大的免疫抑制机制具有重要意义16-17。TAM是肿瘤微环境的重要组成部分，其特点是高功能可塑性，通过从促肿瘤状态到抗肿瘤状态的极化，使得TAM成为抗癌治疗的可控靶点18。根据肿瘤微环境，巨噬细胞可分化为两种不同的功能表型：M1 型(经典激活)TAM 和 M2 型(交替激活)TAM，M1型TAM是肿瘤抑制因子，而M2型TAM被认为是肿瘤促进剂19。因此，抑制TAM极化为M2表型或促进TAM极化为M1表型可能是癌症治疗的目标。2019年，Wang等20通过研究SHP2激活促进TAM向M1型极化，发现TAM中SHP2低表达的结直肠癌患者预后情况明显低于TAM中SHP2高表达的患者，因此该研究为靶向SHP2的结直肠癌的治疗提供了新的策略指导。此外，Xiao等21还发现巨噬细胞中SHP2的缺失会破坏IL-10-STAT3信号通路，导致小鼠结肠癌的恶化。这些研究都表明了SHP2是结直肠癌免疫治疗中调节TAM功能的潜在靶点。2.2SHP2在炎症微环境中的作用众所周知，炎症对癌症的进展有较大的影响，一些研究指出，近20%的癌症与感染、刺激物或自身免疫性疾病引起的慢性炎症有关22。并且SHP2在炎症性疾病的调节中发挥着重要的作用，特别是与癌症相关的炎症23。肿瘤炎症微环境对肿瘤的治疗和预后是复杂的,微环境中的炎症细胞和炎症因子可以促进肿瘤的生长24。与癌细胞相比，大部分参与癌症相关炎症的细胞类型在基因上都处于相对稳定的状态25，因此作用于炎症靶点是预防和治疗癌症的潜在治疗策略。研究表明，慢性肠道炎症与结直肠癌之间存在着紧密的关系26，巨噬细胞可以通过释放大量的炎症介质，如 TNF-、IL-6或IL-1b27，它们促进炎症性肠病(IBD)的发展，进而可能会导致肠道癌的发生。由于共生细菌和脂多糖(LPS)的致敏作用是溃疡性结肠炎发生的原因之一28，研究发现LPS可以通过巨噬细胞中的Toll样受体4(TLR4)