基于突触可塑性的针灸防治阿尔茨海默病的研究进展_林瑶.pdf

基金项目：国家自然科学基金项目（，）作者简介：林瑶（.），女，博士研究生在读，研究方向：艾灸的作用原理，：.通信作者：赵百孝（.），男，博士，教授，研究方向：艾灸的作用原理，：.综述基于突触可塑性的针灸防治阿尔茨海默病的研究进展林 瑶 赵百孝（北京中医药大学针灸推拿学院，北京，）摘要 阿尔茨海默病（）脑内突触可塑性受损，而目前研究发现，针灸能够通过修复突触可塑性缓解 认知缺陷。现分别从突触功能和结构、神经递质、突触可塑性相关蛋白及信号通路等角度综述针灸防治 的机制。关键词 阿尔茨海默病；针刺；艾灸；突触；突触可塑性 ，（，）（），；中图分类号：文献标识码：阿尔茨海默病（，）是一种常见于老年人的神经系统退行性疾病，又名“老年性痴呆”，其以渐进的认知缺陷为主要临床表现。发病机制复杂，涉及 淀粉样蛋白（，）沉积、蛋白过度磷酸化、突触功能障碍、神经元凋亡、炎症反应、中枢神经递质异常等。突触是神经元间传递信息的部位。突触可塑性是指突触能够在内外环境改变时调整功能或改变形态的能力。研究表明，突触可塑性是大脑学习记忆功能的生理基础，突触可塑性受损参与了 的发病。在 病变早期，的沉积即可损伤突触的功能。患者脑内突触可塑性的改变表现为突触功能障碍和突触形态结构的损伤，并受神经递质、突触可塑性相关蛋白及信号通路等调节。目前大量动物实验研究表明，针灸能够通过改善突触可塑性防治。针灸对突触功能的影响长时程增强（，）和长时程抑制（，）是突触功能的主要表现形式。是指在高频电刺激下兴奋性突触后电位的持久增强现象，与记忆的形成直接相关。由低频电刺激产生，与记忆整合、遗忘等活动有关。和 能够通过增强或减弱突触的连接影响突触可塑性，调节学习记忆的神经活动，或者 的异常都会导致学习记忆的障碍。早期即可检测到突触功能的受损。在 沉积和神经元的变性等 典型病理出现之前，人们就已经发现神经元 的抑制和 的易化现象，且该异常可能与 引起的氧化应激有关。动物模型的海马 受损，表现出学习记忆能力的下降，而恢复 能够逆转记忆缺陷。实验研究发现，针灸可以修复受损的 和，缓解 认知障碍。大鼠经电针干预治疗后，海马受损的 得到恢复，表现为海马兴奋性突触后电位（，）、群发电位峰值、群发电位峰面积均显著增大，学习记忆能力改善。注射模型大鼠可检测到脑内 和 异常，而 和 电针刺激大鼠世界中医药 年 月第 卷第 期“百会”“肾俞”穴均能提高大鼠 和 的群发电位峰值，且 电针疗效更佳。针灸对突触形态结构的影响前 个神经元的轴突末梢可与其他神经元的细胞体、树突等接触，形成突触。突触由 部分组成：突触前膜、突触间隙和突触后膜。突触前膜内含有突触囊泡，参与神经递质的转运与释放；突触间隙是突触间的缝隙，其宽度与神经递质传递效率负相关；突触后致密带（，）是突触后膜的主要成分，含有信息传递所需的受体、信号分子、骨架蛋白等。的厚度、长度、弯曲度等都与神经元间信息传递的效率密切相关。突触结构是其功能变化的物质基础，突触的形态结构受损常伴有突触功能下降。患者脑内可观察到突触形态结构的损伤。有学者发现 鼠脑内树突长度减少、分支复杂度下降，电镜下可见突触结构模糊、超微结构损伤，突触小泡数目、突触界面曲率和 厚度减小、突触间隙增大等。此外，患病早期即可出现脑内突触的丢失，并导致了记忆力的下降。尸检结果表明，相比无认知障碍的 患者，表现出认知功能受损的 患者脑组织突触数目显著减少，且其减少程度与认知水平测试分数高度相关；轻度 患者海马 区突触数明显少于轻度认知障碍患者和正常老年人。注射模型大鼠海马齿状回神经元和轴突树突状突触数量显著减少。有人观察针刺对衰老加速倾向小鼠（，）小鼠海马 区树突的影响，发现针刺后 小鼠顶树突和基底树突的数目、长度均较对照组显著增加，提示针刺能够通过改善树突形态结构，提高 鼠的空间记忆能力。何瑞阳等采用 电针干预 小鼠“百会”“肾俞”穴，与模型组比较，经电针治疗的小鼠突触结构更加清晰完整，提示低频电针能够通过改善突触形态结构，缓解 小鼠认知功能。有学者发现，电针干预 大鼠“百会”“肾俞”穴能够增加其海马组织穿孔突触的比例，增大突触界面曲率和 厚度，并缩短突触间隙，且 电针治疗效果最佳。也有研究比较手针与电针对 大鼠突触形态的影响，发现针刺治疗后，大鼠海马、皮质的突触形态损伤有所缓解，突触数目和密度均显著增加，且电针疗效大于手针，高频电针刺激（）疗效大于中、低频。大鼠海马 区突触超微结构损伤，而电针干预可增大突触的数密度、面密度，并缩小突触平均面积。针灸对神经递质的影响神经递质是神经元间传递信息的化学物质，由突触前膜释放，作用于突触后膜上的相应受体产生生物学效应。神经递质直接参与调节突触功能，与突触可塑性关系密切。中枢神经系统的功能由多种神经递质调节，而 主要涉及胆碱类、单胺类和氨基酸类等神经递质的异常。乙酰胆碱（，）是学习记忆活动中最为重要的神经递质。中枢神经系统内，的水平由其合成酶胆碱乙酰转移酶（，）及水解酶乙酰胆碱酯酶（，）共同调节。和 的活性分别反映了 的合成及水解程度，二者相对水平的变化引起脑内 水平的改变。单胺类神经递质参与睡眠与觉醒、应激、情绪反应等，并调节学习记忆活动。患者脑内发生变化的单胺神经递质主要有 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等。氨基酸神经递质是具有神经递质功能的氨基酸，包括兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。前者主要为谷氨酸和天冬氨酸，后者主要为 氨基丁酸和甘氨酸。谷氨酸是脑内最重要的兴奋性氨基酸，能够兴奋神经元，提高学习记忆的能力，但水平过高时具有神经毒性，能够损伤神经元。氨基丁酸是脑内最重要的抑制性神经递质，能够导致突触后的抑制效应，拮抗谷氨酸的作用，在谷氨酸水平异常升高时保护神经元的功能。谷氨酸和 氨基丁酸的水平失调可导致突触功能障碍。研究发现，患者脑内 活性降低，活性升高，导致 水平下降。患者体内单胺类神经递质（去甲肾上腺素，多巴胺和 羟色胺）水平显著下降，而用药物提升单胺类神经递质水平后，患者的认知功能评分也显著提高。此外，患者脑内兴奋性和抑制性氨基酸类神经递质平衡失调，恢复二者水平的平衡可缓解认知缺陷。有学者发现，鼠脑内 氨基丁酸的水平下降，谷氨酸和天冬氨酸水平升高，而通过调节兴奋性和抑制性氨基酸的水平后大鼠的空间记忆显著提高。目前一系列研究表明，针灸可以通过调节 鼠脑内多种神经递质的水平发挥抗 的作用。有学者用头穴丛刺法干预 注射模型大鼠 周后，发现观察组大鼠 表达显著增加，表达显著下降，水平升高，认知功能改善。电针干预 鼠“风池”“供血”穴后，其脑内胆碱能神经元 ，的功能增强，单胺类递质 羟色胺及多巴胺受体水平提高。模型鼠经“补肾益髓”法针刺干预后，脑内单胺类神经递质（羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）水平显著提高，学习记忆能力显著增强。实验显示，自然衰老大鼠具有认知缺陷，而温和灸“百会”“肾俞”穴 后，大鼠脑内 活性增加，活性降低，水平显著提高，说明艾灸能提高胆碱能系统的活性。艾烟干预快速老化小鼠能够提升脑内单胺类神经递质 羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的水平，调节谷氨酸和 氨基丁酸的含量，改善小鼠认知功能。针灸对突触可塑性相关蛋白的影响突触可塑性相关蛋白是能够影响突触功能和结构的蛋白质分子，其中生长相关蛋白（，）、突触小泡蛋白（，）、甲基天冬氨酸（，）受体和 氨基羟基甲基异恶唑（，）受体等均与 发病关系密切。是一种主要表达于轴突末端的特异性磷蛋白，与神经修复再生、突触重塑等密切相关。位于突触后膜，是突触后致密物质的重要成分，能够调节突触后膜的受体、信号转导通路、细胞黏附性等，影响突触间信息的传递。是一种钙结合糖蛋白，分布于突触前神经元的突触囊泡膜，主要参与囊泡的转运、分泌、再循环等，介导神经递质的传递。作为突触的特异性标志物，常被用作衡量突触分布和密度的间接指标。受体和 受体是谷氨酸能受体的离子型受体，位于谷氨酸能神经元突触后致密物内。二者均参与 的诱导和维持，其数目和构成与突触功能关系密切。患者和动物模型脑内、表达减少，其程度与认知障碍程度正相关。实验表明，转基因小鼠海马区突触 和 受体亚单位水平显著降低，长时程增强受抑制，提示突触后谷氨酸能离子型受体的减少参与 早期的发病。研究表明，针灸防治 的机制可能与其调节突触可塑性相关蛋白的表达有关。电针“百会”“肾俞”穴能够增强 注射模型鼠脑内 蛋白表达，修复 对突触的损伤。用电针干预 小鼠 周后，发现电针组小鼠海马组织、蛋白表达水平显著增高。蒋凌飞等用头穴透刺干预链脲佐菌素注射模型鼠，发现与模型鼠比较，经针刺和西药干预的大鼠 受体亚单位 表达减弱，表达增强，且针刺组疗效更佳。针刺干预“百会”“涌泉”穴能够通过增强快速老化小鼠海马区突触 受体亚基谷氨酸受体 的表达，恢复 鼠的认知功能。针灸对突触可塑性相关信号通路的影响与突触可塑性密切相关的信号通路主要有 信号通路、信号通路、信号通路、信号通路、信号通路、信号通路、信号通路等。这些信号通路涉及大量信号转导分子，彼此之间联系紧密且相互作用，不仅参与 的诱导与维持，也调节突触可塑性相关蛋白的表达，与突触的结构和功能密切相关。患者脑内这些通路或抑制或过度激活，相关信号分子表达异常，导致突触可塑性的损伤。实验证实，针灸可以调节突触可塑性相关的信号通路，改善 鼠的认知功能。李虹霖等比较了不同针刺方法干预对 鼠 信号通路的影响，发现 模型组大鼠该信号通路处于抑制状态，而经针刺干预后大鼠、蛋白表达均显著增加，疗效由高到低依次为头穴丛刺组、传统头针组、体针组。电针 大鼠“风池”“供血”穴后，海马，蛋白表达增强，且 电针效果强于 。注射模型大鼠海马 信号通路异常，电针“百会”“肾俞”穴可通过激活 信号转导通路，减少海马 表达，增加 表达，改善大鼠认知缺陷。链脲霉素注射模型鼠海马组织、表达减少，而电针能够通过促进、表达改善学习记忆。嗅三针能够抑制 小鼠异常激活的 通路，减少海马组织 和炎症介质 的表达。艾灸关元穴能够促进 鼠海马区 和其受体 的表达，激活 信号通路，保护 突触功能；鼠大脑磷脂酰肌醇激酶 蛋白激酶 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（，）信号通路异常激活，而艾灸督脉穴能够减少小鼠脑区、蛋白表达，增加神经细胞胞质内自噬泡数目，提示艾灸可通过调节 信号通路，提高 鼠神经元自噬功能。艾灸能够调节 半乳糖模型小鼠世界中医药 年 月第 卷第 期 通路，促进 即早基因的表达，促进 的诱导和维持。快速老化小鼠海马 通路异常，艾燃烧生成物干预能够增强小鼠海马组织胞外信号调节激酶（，）、丝裂原激活的蛋白激酶（，）、激酶（，）的活性。小结 脑内的突触可塑性的损伤与多种因素有关，而针灸能够通过调节 脑内突触的功能、突触形态结构、神经递质水平、突触可塑性相关蛋白及信号转导通路等途径修复突触可塑性，说明针灸对突触的作用是多方面的。目前被美国食品药品监督管理局批准用于 的药物只有 类：酰胆碱酯酶抑制剂和 受体拮抗剂。前者能够抑制乙酰胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱水平，修复中枢胆碱能神经元的损伤，后者能够拮抗 受体，避免过高水平的兴奋性氨基酸对突触的损伤。二者均能调节神经递质的效应，修复突触可塑性，但大多有较严重的不良反应。相比之下，针灸治疗具有多靶点、不良反应少等优势，在当前抗 药物疗效不佳的情况下，可作为防治 的重要替代疗法。利益冲突声明：无。参考文献 ，（）：，：，“”，（）：，：，：，（），：，（）：，：，（）：，：沈梅红，唐青青，李忠仁，等 电针对 诱导的阿尔茨海默病大鼠模型海马长时程增强的影响 针刺研究，（）：李威 不同频率电针对阿尔茨海默病大鼠突触传递功能影响的研究 武汉：湖北中医药大学，：，（）：董雪帆 转基因小鼠小脑内突触相关蛋白及超微结构变化的实验研究 太原：山西医科大学，（）：，（）：，（）：，（）：何瑞阳，孔立红，马冉，等 低频电针对 小鼠海马齿状回 表达的影响 世界中西医结合杂志，（）：王慧，孔立红，李威，等 不同频率电针对阿尔茨海默病大鼠海马神经元突触形态可塑性的影响研究 中医药学报，（）：王颖 不同频率电针调控 对 大鼠脑内 及突触形态影响及机制的研究 武汉：湖北中医药大学