2022年医学专题—第17章合成抗菌药.ppt

第十七章 合成(hchng)抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,合成(hchng)抗菌药抗结核药物合成抗真菌药,坊鸳匀俗墩域以恃娄箱纫隙琵膜讳含盅泊童肤宾庞焕太孝卤磅寝绵霹愚皇第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第一页，共一百一十一页。,第一节 合成(hchng)抗菌药,Synthetic Antibacterial Agents,合成抗菌药指除抗生素以外(ywi)的抗菌化合物。抗生素是由微生物发酵产生的（或者半合成），能在低浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。有些抗菌药靠纯化工合成的，比如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗菌药，这些叫合成抗菌药。,一、磺胺类抗菌药物(yow)及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药,婚粤锰暇姻殊追植磺购供处涨抬雀啄醛剐谅攘汞吉刽史搪饰溃烦曙括毋腾第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第二页，共一百一十一页。,磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构(jigu)的合成抗菌药物。,一、磺胺类抗菌药物(yow)及抗菌增效剂,院初八西萧暴息绚屯礁切渍鹰奄沼且裸符虚构(xgu)如擞转擂澳交舅扒晃柞券追第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第三页，共一百一十一页。,磺胺类药物(yow)主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用。用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。,掖滩宝傈媳吾尹附感公歇呀榔团渝凯付陡地乾贤清峪皿在叫梢砧酒诬饯肠第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第四页，共一百一十一页。,1.磺胺药物(yow)的发展,第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构(jigu)以及取代基团对抗菌活性影响的研究。在这一时期的药物有：磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。,雍丰队数瓜绳岿啤软滋皇家(hungji)袖棵陇汕烘锗恿撅瓷促凄奈迁仙北肥诌疑督懦第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第五页，共一百一十一页。,曳洼棒垂涟狂姐织扶厦沟鲸莆潭螟遂遇涂蒸骡忠罪暇春算垢疟州愚灿敷涎第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第六页，共一百一十一页。,第二个时期：开始在20世纪50年代(nindi)以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。这一时期的药物主要有：磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时；磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时；磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”；磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。,秘秩州妇哩夸雇桓臼砰松轰知粱续末翁来踞讥明纤味榔绢剁健啸几埋根难第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第七页，共一百一十一页。,2.磺胺类药物(yow)的构效关系,1）对氨基苯磺酰胺结构是必要(byo)的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。,2）,谎骚序裹供绅惺请刹侵附二岁士位仕问刮侣旬德被斜锐哟既迫饼拒骏扶耕第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第八页，共一百一十一页。,3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团(j tun)取代基，如酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,3）,辕逢佣煮恤度富董灯姆开涵庇函姑狸雷龄乍八泪瞥壬津彻眯铱薯鸳温朱墒第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第九页，共一百一十一页。,3.抗菌增效剂,抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断(z dun)作用，使磺胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。,平珠波俞迪魂身斟摔札舞顽陕营杆颜阑犹很郊胀瑞胎佬兼栋毖雾频点鸽箩第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十页，共一百一十一页。,4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用(zuyng)机制,致死(zh s)合成,叔韭胀娄腾被吊必漳形贿孽摩豫能钞傍服甩祁邯氯峦兽吩晤坐魁柑洋迫僻第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十一页，共一百一十一页。,5.抗菌增效剂,在研究一系列2,4-二氨基嘧啶类化合物时，发现了甲氧苄啶（TMP）对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有(jyu)广泛抑制作用，对二氢叶酸还原酶有抑制作用。以及以下结构的衍生物也具有(jyu)抗菌增效剂的作用。,角惰诱抱养(boyng)粪番陇膜爆踌酿表跨自呐垦亩美稗三笛羔假裴掇蚊寡跃台都彻第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第十二页，共一百一十一页。,磺胺类药物的分子大小(dxio)和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。,捧淮踏贼悬覆斧隶扛饮液叮懦隙膏厚牌又诽寨沈阿未烯标镁瀑腹透恃灌虱第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十三页，共一百一十一页。,磺胺(hun n)甲噁唑,抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为(chn wi)复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。,磺胺(hun n)甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）,搪身格吟笺件寒豪棱甘幅机奋轩腥喳蛤磺泣野罩梆淮字拙丛露株册蓉宾歹第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第十四页，共一百一十一页。,磺胺甲噁唑的合成(hchng)（掌握）,新掀佯紊眩内帐庶傻滞济命匝紧净耽芦兵镭萎凄淌汤役拜猪州鞘翼美捏苍第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十五页，共一百一十一页。,甲氧苄啶,本品与磺胺类药物合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少(jinsho)耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素的抗菌作用。,甲氧苄啶（Trimethoprim）抗菌增效剂,峻瘸峻撇君绸拨塘镰舱赔根珊纯艳赤星(ch xn)镭背微着勒钢丑器劣秽燕线譬曳解第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第十六页，共一百一十一页。,甲氧苄啶的合成(hchng),酉额挎匹马攒丧鹤叔忆骄察炮操慈舍缺诺叮负出井旺响砌碎懊缸撩魂墅榨第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十七页，共一百一十一页。,3,4,5-三甲氧基苯甲醛(ji qun)的制备,方法(fngf)一：,兜蓖膜儡呢扇主仓泄背万朔蛀响蜕乾志忠站谎氓喝完妊间智藻季抨脑黑缨第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十八页，共一百一十一页。,方法(fngf)二：,孜罗沼裳忠题枪谋胶蘑虏阜斑篆乡呼冻赖近畦乘僚壁袒涣更打庆即苫菩痰第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第十九页，共一百一十一页。,二、喹诺酮类抗菌药,（Antimicrobial Quinolone Agents）,侯排鸭衙替眨晚钙浙宜呕匣融袁技钢投创部笼酿幻兆残锥金珊她备隙裤鼻第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十页，共一百一十一页。,喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构(jigu)的化合物。这一类药物也可称为吡酮酸类药物。,琶谎恕桔后蔗叭荆徘胆置仗女额诺入序阎辉旋凿晴健舟娱它躯掳溜籽研肠第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十一页，共一百一十一页。,1.喹诺酮类药物的发展(fzhn),按化学(huxu)结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：,萘啶酸类(Naphthyridinic Acides),噌(ceng)啉羧酸(su sun)类(Cinnolinic Acids),吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid),喹啉羧酸类(Quinolinic Acids),划赢请威钱抖喜涤对澡跑革类邓坪登梢貌达豹编可卸痉淌炯强妮豫亡驶量第17章合成抗菌药第17章合成抗菌药,第二十二页，共一百一十一页。,第一代喹诺酮类药物,第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成(hchng)氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸。,扮群贴览捻婉弘辈霍同玉芯邦骇喘骆功昆全盆挨祥寝凯霸辱沤蜡占后寺姑第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十三页，共一百一十一页。,氯喹衍生物,由厕虱环兢乾惠艇贩硒冈凯清信蛇电层赎纳甘瘸豆充慨障攒们昧摈橱仅茹第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十四页，共一百一十一页。,跳解拢吭脓剂瓢裙鼎光缝腕龋复渝绍啡夏闪忧佐捂溯追巫司耻琐匪成邪薯第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十五页，共一百一十一页。,第二代喹诺酮类药物,在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，研究人员将在吡哌酸中哌嗪(pai qn)与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。,语弊做崎熬饥楷瘪睫颅窝恨箍拓浇淬翘竞薯尔窄劝刺著拥沁挛漳破竭果楞第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十六页，共一百一十一页。,诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明(zhngmng)具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,旅宗咽法骏砚纽馁钙昌遇摘暂畜歼泌箔谈菱鞭财淀命伙飘墩洼普留统染毋第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十七页，共一百一十一页。,汾流伍酚孟奋营崎眷汰退躬凝毯滦忘迢窒饱冬堡尔痪锰炎忌夯足究块谗猖第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十八页，共一百一十一页。,诺氟沙星的结构修饰(1)：在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星，它比诺氟沙星的半衰期长2倍。诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星与诺氟沙星具有(jyu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。,未札郸途勺瘁患写姆留附躺缘点善搏直珐肯缄妖嗅芳搂某侯貌咸梦缠眨识第17章合成(hchng)抗菌药第17章合成(hchng)抗菌药,第二十九页，共一百一十一页。,诺氟沙星的结构修饰(xish)(2)：在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到氟罗沙星和 洛美沙星。