定稿02.药效学.pptx

第二章 药物效应动力学Pharmacodynamics,郑州大学药学院 王振基,第一页，共五十三页。,本章重点内容提要,药物效应的功能分类；药物作用的选择性；药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用药物作用的两重性。如何理解对因治疗的“因？熟悉不良反响的各种类型阈剂量，最小有效量，最大有效量/极量，最小中毒量，最小致死量；ED50，LD50，治疗指数，平安指数，平安范围量效关系，量反响，质反响；药物的效能、作用强度；量效关系曲线及其斜率,第二页，共五十三页。,本章重点内容提要续,常见的药物作用机制受体的调节药物与受体的亲和力，pD2如何以亲和力和内在活性对药物进行分类?各种拮抗药及其对冲动药量效关系曲线的影响，pA2,第三页，共五十三页。,第一节 药物的根本作用,一、药物作用的性质和方式,Drug,Drug action药物作用,Drug effcet药物效应,Effect,Target,第四页，共五十三页。,1、药物作用的性质,兴奋,抑制,衰竭,药物效应,2、药物作用的方式,局部作用,全身作用，吸收作用，系统作用,亢进,麻痹,第五页，共五十三页。,二、药理效应的选择性和两重性,(一)药物作用的选择性,药物影响的器官或功能的多少,影响因素：药物特异性 机体分布 细胞结构的差异,第六页，共五十三页。,问题：药物作用的选择性是不是决定药物好坏的标准？,第七页，共五十三页。,治疗作用 Therapeutic action(effect)符合用药目的，到达防治效果的作用,(二)药物作用的两重性,不良反响 Adverse reaction/Untoward reaction(effect)不符合用药目的，并给病人带来不适和痛苦的反响,第八页，共五十三页。,1.治疗作用Therapeutic action(effect),(1).对因治疗 etiological treatment,(2).对症治疗 symptomatic treatment,(3).补充治疗 supplementary therapy,注意对病因、病症的不同认识,第九页，共五十三页。,2.不良反响,(1).副反响、副作用 side effect/reaction,(2).毒性反响 toxic reaction,急性毒性,慢性毒性,三致反响,治疗剂量；,剂量过大或时间过长,轻微可逆，可预料,多损害循环、呼吸、神经系统,常损害肝,肾,骨骼,血液,内分泌,致癌 carcinogenesis,致畸 teratogenesis,致突变 mutagenesis,生命体征,第十页，共五十三页。,2.不良反响,(1).副反响、副作用,(2).毒性反响,急性,慢性,三致反响,(6).免疫(变态)效应,(7).特异质反响 idiosyncrasy,(5).停药反响 withdrawal reaction,治疗剂量,剂量过大或时间过长,反跳,(3).继发性反响 secondary reaction,(4).后遗反响 residual effect,有效浓度以下,第十一页，共五十三页。,第十二页，共五十三页。,第十三页，共五十三页。,图2-1 使用沙立度胺(反响停)的后果海豹儿畸形,第十四页，共五十三页。,第二节 药物的量效关系,图2-2(1)药物剂量示意图,阈剂量,1,2,3,4,常用量,一、药物的剂量,最大有效量,最小中毒量,最小致死量,0,剂量,第十五页，共五十三页。,EAmax,EBmax,EAmax,1,2,效应,A疗效,B毒性,剂量(或浓度),0 1 2 3 4,C死亡,图2-2(2)药物剂量示意图,1 阈剂量,2 最大有效量,3 最小中毒量,4 最小致死量,第十六页，共五十三页。,二、药理作用的量效关系,在一定范围内，药物剂量的大小与药物效应的强度有关,量效关系：,药物效应分类：,量反响质反响,连续增减的量变，可测量,第十七页，共五十三页。,EAmax,EBmax,EBmax,1,2,EAmax,1,2,效应,最大效应百分率,A,B,剂量(或浓度),对数剂量(或浓度),A,B,1.0,0,0,0.4,0.8,0.6,0.2,图2-3 药物作用的量效关系曲线(量反响),1、量反响 graded response,最大效应(效能)Maximum efficacy,作用(效价)强度potency,曲线中段斜率 slope,半最大效应浓度 EC50,最小有效浓度 Minimum effective concentration,第十八页，共五十三页。,最小有效浓度 Minimum effective concentration,最大效应(效能)Maximum efficacy,作用(效价)强度potency,曲线中段斜率 slope,半最大效应浓度 EC50,第十九页，共五十三页。,每日尿钠量mmol,剂量(mg),0.1,1000,0.3,300,100,30,10,3,1,A,B,C,D,图2-4 几种利尿药的效价强度和最大效应比较,第二十页，共五十三页。,Dose-Effect Curves,第二十一页，共五十三页。,图2-5 身高频数分布示意图,2、质反响 all-or-none response,第二十二页，共五十三页。,图2-6 质反响的频数分布和累加量效曲线,第二十三页，共五十三页。,半数有效量 Median effective dose,ED50,半数致死量 Median lethal dose,LD50,治疗指数 Therapeutic index,TI,E(%),C,图2-7 药物的平安性,第二十四页，共五十三页。,Therapeutic Index,This is a figure of two different dose response curves.You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects.When you vary the drug,this is the Independent variable,what you are measuring is the%of individuals responding to the drug.Here we see the drugs effects on hypnosis and death.Notice that the effective dose for 50%of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1%of your subjects die.Thus,if you want to use this drug to hypnotize 99%of your subjects,in the process you will kill 2-3%of your subjects.,第二十五页，共五十三页。,平安指数,质反响%,对数剂量,lgED50 lgLD50,100500,药物A药物B,A,B,图2-8 药物的治疗指数与平安界限,平安范围距离,LD5/ED95,第二十六页，共五十三页。,第三节 药物的作用机制,1、理化反响 酸碱度、渗透压,2、参与或干扰细胞代谢 补充缺乏或抗代谢,3、影响生物转运 离子转运等,4、对酶的影响,5、作用于离子通道 钙、钠等,6、影响核酸代谢,7、非特异性作用 蛋白质变性、影响膜活性,8、受体,第二十七页，共五十三页。,第四节 药物的受体机制,一、受体研究的由来,Langley 1878,1905 nicotine curine,1908 Erlich:receptor,20世纪70年代以来：,匹鲁卡品：增加分泌,阿托品：减少分泌,作用部位,接受物质,第二十八页，共五十三页。,二、受体的概念,1、受体,是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反响或药理效应,第二十九页，共五十三页。,二、受体的概念,1、受体,是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反响或药理效应,配体ligand：体内能与受体特异性结合的物质受体都有相应的配体,第三十页，共五十三页。,图2-9 受体示意图,第三十一页，共五十三页。,图2-9 受体示意图,第三十二页，共五十三页。,图2-9 受体示意图,第三十三页，共五十三页。,2、受体的特征,特异性 饱和性 可逆性结合 高亲和力 生物体存在内源性配体 亚细胞或分子特征 多样性,第三十四页，共五十三页。,3、受体的命名,(1)以递质,(2)以药物,乙酰胆碱，肾上腺素，胰岛素,阿片,(3)以受体结构或功能,G-蛋白偶联受体,第三十五页，共五十三页。,三、受体类型和受体调节,(一)受体类型,1、按照受体存在的位置,2、按照受体的结构和功能,细胞膜/细胞浆/细胞核受体,离子通道型受体G-蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体核受体细胞因子受体其它酶类受体,第三十六页，共五十三页。,(二)受体调节,1、受体调节的概念,2、向上调节和向下调节,与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变,Up regulation/down regulation,3、同种调节和异种调节,Homospecific regulation/heterospecific regulation,第三十七页，共五十三页。,四、药物受体作用方式,占领学说,备用受体学说,备用受体；,符合质量作用定律,药物：亲和力，内在活性,第三十八页，共五十三页。,四、药物受体作用方式,占领学说,备用受体学说,速率学说,二态模型学说,静息态，活化态,符合质量作用定律,A+R*AR*效应,B+R BR 无效应,第三十九页，共五十三页。,经推导得,D,R,DR,E,RTR DR,综合应用：,依质量作用定律,第四十页，共五十三页。,当D KD时,亲和力指数 pD2 log KD,内在活性:决定药物的最大效应,第四十一页，共五十三页。,图2-10 三种药物对受体的亲和力和内在活性,A 三药与受体的亲和力不等，但内在活性相等B 三药与受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性不等,A B,第四十二页，共五十三页。,五、作用于受体的药物分类,冲动药 较强 强 100%,局部冲动药 较强 弱 0100%,拮抗药 较强 无 0,亲和力 内在活性,表2-1 作用于受体的药物分类,1.分类,第四十三页，共五十三页。,2、拮抗药对冲动药量效曲线的影响,竞争性拮抗药,拮抗参数pA2 竞争作用强度 药物性质,图2-11 竞争性拮抗药对冲动药量效曲线的影响,冲动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍浓度的冲动药仅引起原浓度冲动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值,第四十四页，共五十三页。,非竞争性拮抗药,B=0,E(%),LgA(mol/L),100,50,图2-12 非竞争性拮抗药对冲动药量效曲线的影响 有非竞争性拮抗药B时，冲动药A的量效曲线,B=2,B=4,第四十五页，共五十三页。,图2-13 有局部冲动剂B时，冲动剂A的量效曲线 有非竞争性拮抗药B时，冲动药A的量效曲线,局部冲动剂,第四十六页，共五十三页。,六、药物作用与信号转导,1.配体跨膜调节胞浆基因表达 肾上腺皮质激素/性激素/维生素D/甲状腺素2.配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰岛素/表皮生长因子/PDGF等3.配体门控离子通道 N胆碱受体/GABA-A受体/甘氨酸受体4.G蛋白的信号转导,第四十七页，共五十三页。,图2-14 药物激活受体的方式,第四十八页，共五十三页。,图2-15 G蛋白偶联受体,第四十九页，共五十三页。,CaM,DAG,i,GDP,i*,Ri,AC,s,GDP,s*,GTP,GTP,GTP,GDP,GTP,GDP,ATP,cAMP,5AMP,PDE,-,+,Na+,Na+,Cl-,Cl-