原料药质量控制研究案例分析及技术要求.pptx

原料药质量控制技术要求学习体会,任晓文天津药物研究院2022.7.2,第一页，共九十二页。,主要内容,原料药质量控制的意义原料药质量控制内容对照品来源及质量标准稳定性研究总结,第二页，共九十二页。,原料药质量控制的意义,药品质量确保平安性有效性内在品质关键质量标准论证、揭示平安、有效、可控技术指标体系质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容,第三页，共九十二页。,药品质量-CMC研究核心,工艺研究,结构研究,有效期确定,贮藏条件,包材选择,质量标准,特性研究,药品质量,第四页，共九十二页。,质量控制内容,3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据,根本内容技术要求,第五页，共九十二页。,质量标准-根本内容3.2.S.4.1,第六页，共九十二页。,技术要求,放行标准 企业内控标准货架标准 批准或拟定的法定标准放行标准高于货架标准给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求质控水平不低于国内外同品种法定标准,第七页，共九十二页。,案例分析,第八页，共九十二页。,案例分析,第九页，共九十二页。,案例分析,第十页，共九十二页。,技术要求,物料来源及质控关键步骤及中间体质控原料药晶型粒度,第十一页，共九十二页。,原料药-物料控制,起始原料：来源可商业化2-3家供给商内控标准及验证合成工艺残留溶剂潜在杂质溶剂及其他物料提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用,第十二页，共九十二页。,3.2.S.2.3物料控制,第十三页，共九十二页。,第十四页，共九十二页。,第十五页，共九十二页。,第十六页，共九十二页。,其他物料的质控,第十七页，共九十二页。,溶剂质控,第十八页，共九十二页。,原料药-关键中间体,关键工艺关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，设备参数、生产能力关键工艺步骤及参数需控制投料比、反响温度、时间、拆分剂、纯化条件等中控方法反响终点、中间体质控及简单验证质控HPLC测定含量，制定限度杂质来源和去向,第十九页，共九十二页。,案例分析,第二十页，共九十二页。,工艺流程图,第二十一页，共九十二页。,工艺描述-工艺参数,第二十二页，共九十二页。,工艺描述,第二十三页，共九十二页。,工艺研究及主要参数风险评估,第二十四页，共九十二页。,中间体1有机杂质列表分析,第二十五页，共九十二页。,中间体1小试质控,第二十六页，共九十二页。,中间体1内控标准,第二十七页，共九十二页。,原料药-晶型,不同溶剂结晶后晶型比照制成制剂后与原研溶出度一致性研究晶型稳定性研究研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定晶型长期留样及加速试验晶型比较方法电镜、X-粉末衍射,第二十八页，共九十二页。,案例分析,第二十九页，共九十二页。,原料药-粒度,激光粒度分析仪测定D90、D50、D10筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制一般大于80目,第三十页，共九十二页。,案例分析,第三十一页，共九十二页。,分析方法3.2.S.4.2,根本内容制定工程具体检测方法质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法方法的描述,第三十二页，共九十二页。,技术要求1,检测操作规程和关键点细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。分析方法选择原那么 常规检测工程：药典附录收载方法水分、枯燥失重、重金属、炽灼残渣等有关物质、含量：HPLC法或TLC法残留溶剂：GC法 多种方法的互补性,第三十三页，共九十二页。,案例分析,盐酸伐昔洛韦TLC法中间体E、副产物F、GHPLC法杂质A、B、C、D、等7个特定杂质,第三十四页，共九十二页。,技术要求2,单一原料药含量测定采用容量法容量法应测定的是有效的活性主体局部，不是非活性的酸根或金属离子局部,NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法,第三十五页，共九十二页。,分析方法的验证3.2.S.4.3,根本内容方法学研究与验证验证依据：指导原那么、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱,第三十六页，共九十二页。,技术要求,方法建立说明方法来源及建立的研究内容国外药典同类品种分析方法优势和比照新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。,第三十七页，共九十二页。,含量测定方法验证,第三十八页，共九十二页。,有关物质验证,第三十九页，共九十二页。,异构体方法验证,第四十页，共九十二页。,残留溶剂方法验证,第四十一页，共九十二页。,案例分析,采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较了别离度效果、杂质个数通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量,第四十二页，共九十二页。,别离度效能比较,第四十三页，共九十二页。,新方法与USP方法杂质检出效能比较,第四十四页，共九十二页。,杂质控制针对性,国内外药典、国家标准最高要求控制能看出杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构依据和可归属母体化合物或侧链有关物质，应有方法可控,第四十五页，共九十二页。,第四十六页，共九十二页。,第四十七页，共九十二页。,第四十八页，共九十二页。,第四十九页，共九十二页。,第五十页，共九十二页。,潜在杂质在成品中检测汇总,第五十一页，共九十二页。,方法学验证一般原那么,原那么上各检测工程的分析方法，均需要进行方法验证。根据检测工程的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同检测工程有不同的验证要求。,第五十二页，共九十二页。,方法学验证工程与内容,专属性线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。灵敏度准确度精密度,第五十三页，共九十二页。,专属性,鉴别确证化合物特征性，能与可能共存物或结构相似化合物区分。杂质检查：典型图谱分析并标注线性：检测响应值与待测物质量之间成正比例关系的程度。范围:检测方法能到达一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度,第五十四页，共九十二页。,灵敏度,试验中能检测或定量的最低限检测限及定量限直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率,第五十五页，共九十二页。,准确度准确度,准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度能看出杂质：回收率120%、根据精密度、专属性、线性推断未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。含量：原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法测定的结果比较、推断、加样回收率多组分原料。制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。,第五十六页，共九十二页。,精密度和耐用性,精密度：在测试条件下，同一个样品经屡次取样测定所得结果之间的接近程度。SD、RSD和置信区间重复性、中间精密度耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用性。,第五十七页，共九十二页。,校正因子的研究、验证与使用,校正因子：某物质能看出杂质与所选定的基准物质主成分的绝对定量校正因子之比。校正因子=(A/C)主成分/(A/C)杂质加校正因子的主成分自身对照法准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的测定误差。方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，不需长期提供标准物质。严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保存时间,第五十八页，共九十二页。,校正因子的测定,标准物质杂质、主成分：结构正确，量值准确，符合对照品要求测定方法优化确定后的色谱条件与标准方法一致。溶剂：与优化后的流动相相同。检测波长：标准方法的检测波长，最好UV吸收峰，避开吸收值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值,第五十九页，共九十二页。,校正因子的验证,标准物质量值确认杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测定及传递的准确性。测定方法的验证与经验证的方法一致终点验证同批样品测定结果的比较,第六十页，共九十二页。,同批样品测定结果比较,第六十一页，共九十二页。,校正因子的使用,评估是否需要校正、能否校准0.9-1.1之间可不进行校正。0.9-1.1之外需校正。0.2-5.0之外调整检测波长等；如无法满足，外标法能看出杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数据及论证说明作为常数，固化于质量标准，长期使用采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素标准验证，数据比照建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核,第六十二页，共九十二页。,是否需要校正,提供详细研究资料和数据，说明依据数据比照：外标法、校正因子法、不加校正因子的自身对照法,第六十三页，共九十二页。,不同方法比照,第六十四页，共九十二页。,批检验报告3.2.S.4.4,根本内容不少于三批连续生产样品的检验报告。技术要求样品应能够代表上市产品的质量。根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的可行性、合理性。,第六十五页，共九十二页。,案例分析,第六十六页，共九十二页。,质量标准的依据3.2.S.4.5,根本内容标准起草说明:考察工程设计全面性、针对性，方法科学性和可行性，限度制定依据和合理性药品质量的动态控制:放行和货架标准工程、限度设计合理性产品质量信息:产品质量、与市售产品比照研究结果标准质控水平:与已有标准、EP、USP、BP等标准的比照，说明拟定标准的质控水平,第六十七页，共九十二页。,质量标准一般原那么,平安有效性:对毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效的晶型、粒度等要重点研究并加以控制。先进性:从生产、流通和临床使用各个环节了解影响药品质量的因素，制定检测工程和确定合理的限度。质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法的准确度和精密度及平安性因素，对质量标准合理可控性作进一步论证。,第六十八页，共九十二页。,技术要求,详细说明研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对照药品的来源、批号、生产日期；比照研究的工程、结果，全面评估其质量是否“一致或“等同。报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。从考察工程、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明放行标准与货架期标准工程与限度设置合理性。列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准工程设置、分析方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量标准。,第六十九页，共九十二页。,质控水平不低于国内外同类品种法定标准,现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行版ICH成员国药典标准 USP、BP/EP、JP 目前技术评审中对该品种的技术要求,第七十页，共九十二页。,案例分析,第七十一页，共九十二页。,标准工程设置,标准要求设置常规工程根据产品特点，确定针对性工程检测工程互补性，原料和制剂关联性根据研发过程变更情况，进行相应比照研究，验证可行性和合理性,第七十二页，共九十二页。,标准限度确实定,基于药品平安性和有效性药典标准文献资料，与原研产品的质量比照毒理和临床研究研究试验数据加速试验和长期试验的稳定性结果生产工艺、分析方法可能波动的范围,第七十三页，共九十二页。,对照品3.2.S.5,根本内容药典对照品，说明来源、提供说明书和批号自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证、含量、纯度标定过程。药检所进行复核,第七十四页，共九十二页。,对照品检验报告,第七十五页，共九十二页。,杂质对照品检验报告,第七十六页，共九十二页。,标准物质的质量要求,第七十七页，共九十二页。,标准物质的标定,第七十八页，共九十二页。,自制标准物质所需提供的内容,第七十九页，共九十二页。,3.2.S.7稳定性,样品信息汇总批次、批量、生产日期生产地