仿制药高端制剂国际化的研发策略--中山大学吴传斌.pptx

药物制剂的创新与国际化,2022.10.30,仿制药高端制剂国际化的研发策略,吴传斌 教授,中山大学药学院,2022.7.26,第一页，共六十二页。,n,n,n,非专利药物国际市场,非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69。,美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2022年，非专利药物在美国均将以两位数增长。,由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。,对首家生产和仿制非专利药物 简称首仿药，从政策上给与优惠。比方，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。,第二页，共六十二页。,n,n,n,n,药物制剂国际化现状,目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低,国内研发的创新制剂未获得国际认可,国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争,国际化创新制剂的研究和开发的意义,第三页，共六十二页。,u,u,u,新药开发的代价,平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准,开发化合物新药平均花费八亿美元,发现和开发一种新药耗时 12-15 年,第四页，共六十二页。,制剂的创新,u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著,提高，化合物新药开发相对放缓,u 药物研发已进入制剂创新时代,u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿,第五页，共六十二页。,创新制剂新药和化合物新药,分类过程时间(年)花费(百万美元)成功率,CRS(创新制剂新药)生物等效/临床2 82 30中/高,NCE(化合物新药)临床10 12350低(万分之一),第六页，共六十二页。,欧美创新制剂,分类试验花费(百万美元)时间(年)*,NDA(创新制剂)临床20-305 8,ANDA(仿创制剂)生物等效性2 52 3,*不包括申请批准所用的时间,第七页，共六十二页。,成功国际药业公司,公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI),创办人Dr.Chih-MingChenDr.Charles HsiaoDr.Charles HsiaoDr.Allen Chao,首期投资(万美元200-300300-400100-200300-500,上市时间4年(92-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91),超亿美元资产时间8年50亿6年40亿8年15亿9年30亿,第八页，共六十二页。,制剂市场分析,国际市场竞争力,国际高端制剂,国际主流市场的低端制剂,国际非主流市场制剂,国内高端制剂国内普通制剂,第九页，共六十二页。,失去专利保护药物的创新制剂,过去五年内：,u 近70种超过10亿美元销售额的原料药,失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场,u 占现有市场上药物的40%左右,u 对失去专利保护的化学原料药,利用新,制剂技术开发仿创制剂新药,第十页，共六十二页。,n,n,n,高端药物制剂国际化机遇,全球的仿制药市场快速增长,国内新药研发政策环境日趋良好,企业自身国际化条件逐渐成熟,第十一页，共六十二页。,1,2,3,4,政策环境机遇,新药创制重大专项推动药物研发国际化,国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境,政府在保护知识产权上的积极措施,中小制药企业开拓国际市场的支持,第十二页，共六十二页。,药企自身国际化条件跨国制药公司,企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO时机越来越多研发创新和cGMP质量标准的推行,缩小与世界制药先进水平的差距,自身优势,来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大,第十三页，共六十二页。,制剂国际化外部优势中国药企的国际竞争力,国际资源优化整合,未来几年内欧美市场将有所增长,重磅专利药的过期,国际化分工协作CRO市场形成,国际资本青睐中国药业,第十四页，共六十二页。,制剂产品国际化的挑战资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾,国际化的挑战,管理软件缺乏，不能到达国际注册要求的数据和cGMP条件国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏,第十五页，共六十二页。,制剂产品国际化的策略,开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂,兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的,研发,立足国内市场，加强国际合作,参与国际,竞争,建立良好的机制以培养和使用具有跨国管,理经验的高素质综合性人才,第十六页，共六十二页。,高端制剂产品,研发的八大策略,第十七页，共六十二页。,高端制剂产品研发,(一)开发高端制剂产品替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力,第十八页，共六十二页。,开发高端制剂产品,u在专利期满前2-4年进行开发,u使用释药技术，提高疗效，减少不良,反响，增加新适应症u延长产品的生命周期,u选择理想的开发合作伙伴，以维持专,利到期后的市场份额,第十九页，共六十二页。,普通制剂和高端制剂销售比例的转换,产品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天两次平均一天一次,6个月68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%,1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%,2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%,第二十页，共六十二页。,缓,控,释,制,剂,缓控释制剂的研发,研究周期较短，成功率较高,经济风险小，投资回报率高,技术含量高，便于市场宣传,开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一,第二十一页，共六十二页。,高端制剂产品研发,(二)掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场,第二十二页，共六十二页。,IDPCT微丸压片新技术平台IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCCcore,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets+,Coated pellets,Excipients,Tablets,第二十三页，共六十二页。,n,n,n,微丸片,特点：兼具微丸和片剂的优点,遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点:,防止局部药物浓度过高，减少刺激,胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药,行为的改变,剂量上可以像片剂一样进行精确分割,第二十四页，共六十二页。,第二十五页，共六十二页。,n,IDPCT技术平台的应用,咀嚼不便，长期用药的病人n 儿童每日一次的缓释片剂n 老年痴呆患者的用药n 替代缓控释型混悬剂,n 开发具有知识产权的新制剂,第二十六页，共六十二页。,n,n,n,盐酸多西环素调释微丸制剂,1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激病症,由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制,该产品年销售总额高达亿美元,第二十七页，共六十二页。,释放度%,盐酸调释微丸片研究试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液，50rpm，转篮12010080,6040200,参比制剂02,0103,0,20,40,60时间分,80,100,120,第二十八页，共六十二页。,微丸片制剂生物等效性试验,AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%GeometricC.,86.47%86.16%to to103.41%104.22%,87.76%to97.93%,Intra-Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,第二十九页，共六十二页。,高端制剂产品研发,三研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化,第三十页，共六十二页。,质子泵抑制剂的挑战,超过100个专利,化学稳定性,对潮湿敏感,对高温敏感,第三十一页，共六十二页。,双重肠溶衣片设计,包衣薄膜,片芯,压制后的肠溶包衣材料,第三十二页，共六十二页。,人体生物等效性研究结果(n=39),Title,%Ratio,90%CI Log,Least Squares MeanTestReference,AUCTCmaxTmax,93.698.8-,83.1-10587.5-114-,6674393.64,6994463.71,第三十三页，共六十二页。,高端制剂产品研发,四利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题，创制平安稳定的制剂产品,第三十四页，共六十二页。,茶碱释放度,n,水性薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C,806040200,3 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C,0,2,4,6,8,10,12,Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003,第三十五页，共六十二页。,凝聚和粘联,高温操作高含量的增塑剂,潜在问题:药物释放不稳定,第三十六页，共六十二页。,传统的抗粘联方法不可溶解的助流剂:Talc,传统的抗粘联方法,单硬脂酸甘油脂(GMS)HPMC 外层包衣,第三十七页，共六十二页。,PercentIbuprofenInSolution,n,10%Eudragit RS 30 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度1008060,4020,Initial1 months3 months5 months12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time(hr)Wu，AAPS PharmSciTech,2(4):24,2001,第三十八页，共六十二页。,9,混合高聚物的包衣处方组成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55,成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc,含量(g)906.318.0,茶碱微丸,Water,278.7,第三十九页，共六十二页。,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100(3:1)混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度10080Initial,60,2 hrs at 60 C,6 hrs at 60 C24 hrs at 60 C3 days at 60 C7 days at 60 C200,0,2,4,6,8,10,12,Time(hr),第四十页，共六十二页。,高端制剂产品研发,(五)学习印度制剂,企业，利用自身API本钱低的优势，快速抢占国际制剂市场。,第四十一页，共六十二页。,中印制剂国际化比较,u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册,的ANDA申请将会到达150-200个,u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，,在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中国在美国市场上的药品为0,u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检,查,u中国制药业落后印度至少10年。,第四十二页，共六十二页。,国内原料药优势,u2022年，中国原料药出口总额到达175.8,亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出口总额的36%,u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA,登记的原料药DMF文件数量已有472个,u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定,根底,第四十三页，共六十二页。,高端制剂产品研发,六利用创新制剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端制剂产品产业化,第四十四页，共六十二页。,高端制剂长效注射微球制剂,u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流,u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少,给药次数,降低药物毒副作用,u 年销售额到达十多亿美元