2022年医学专题—第四十四节-人工合成抗菌药.ppt

,第四十三章 人工合成(rn n h chn)抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,第一页，共五十三页。,人工合成(rn n h chn)抗菌药分类,喹诺酮类药物磺胺类药物其他(qt)合成抗菌药物,第二页，共五十三页。,第一节 喹诺酮类药物 一 概述(i sh),第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1973）第三代（含“F”）1990年前上市(shng sh)诺氟沙星（1979）培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第三页，共五十三页。,第四代曲伐沙星（肝毒，停生产(shngchn)）莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉(l)沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）,欧美(u mi)已撤出市场,第四页，共五十三页。,二 共同(gngtng)特点,1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内(t ni)分布广4、不良反应较少,第五页，共五十三页。,三 化学结构(jigu)与作用关系,母核：4-喹诺酮（3位均有-COOH）1.6位引入氟原子可增强(zngqing)抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期,R7,第六页，共五十三页。,2.N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。3.7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加(zngji)，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。4.光敏反应(8位):8位引入氟后,会增强药物的光敏反应,如被甲氧基取代,则光敏反应降低.5.中枢神经系统毒性(7位),第七页，共五十三页。,四 抗菌作用(zuyng)（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体(l k c t)敏感 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药,第八页，共五十三页。,2、机制：（1）抑制(yzh)细菌DNA回旋酶（G-）（2）抑制细菌拓扑异构酶IV（G+）干扰DNA复制（哺乳动物的是拓扑异构酶II，因此不良反应较小）,第九页，共五十三页。,细菌直径 12 MDNA分子长度 1000 M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构(jigu)装配在菌体内（回旋酶）,第十页，共五十三页。,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接B能量转换(zhunhun)，ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用(zuyng)靶点为A亚单位,第十一页，共五十三页。,第十二页，共五十三页。,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓 主动(zhdng)排出机制,第十三页，共五十三页。,五 药动学,吸收(xshu)：口服吸收(xshu)迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）,第十四页，共五十三页。,第十五页，共五十三页。,六 临床(ln chun)应用,敏感菌感染1、泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染4、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线(r xin)药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他：骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,第十六页，共五十三页。,七 不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内 不适(bsh)（发生率35%）2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量 应用可致关节痛。孕妇、哺乳期避免用。跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性,第十七页，共五十三页。,八 禁忌(jnj)及药物相互作用,1、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用4、不宜用于儿童(r tng)、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫病史者,第十八页，共五十三页。,九 常用药物(yow)特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为3545%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效(lioxio)一般,第十九页，共五十三页。,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤(p f)软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,第二十页，共五十三页。,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般(ybn)菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,第二十一页，共五十三页。,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐(k l)必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的2倍3、不良反应少,第二十二页，共五十三页。,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用(lyng)度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE，1次/d 4、光敏反应发生率较高,第二十三页，共五十三页。,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感(mngn)菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体 感染,第二十四页，共五十三页。,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA（耐甲氧西林金葡菌）高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌(gnjn)有效 2、t1/2长（17.6 h），1次/d 3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（2）支原体、衣原体感染（3）第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,第二十五页，共五十三页。,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(p to qi jn)（MRSA）有效,第二十六页，共五十三页。,第二节 磺 胺 类 药 物,SulfonamidesProntosil，1935,第二十七页，共五十三页。,磺胺药是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构(jigu)是对氨基苯磺酰胺，其对位氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。,第二十八页，共五十三页。,一 分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d 磺胺二甲嘧啶(m dn)（SM2）4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d 长效（t1/224 h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺 磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,第二十九页，共五十三页。,第三十页，共五十三页。,二 抗菌谱较广（多数(dush)G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体(l k c t)、螺旋体、支原体 磺胺类药物属广谱抑菌药,第三十一页，共五十三页。,选择：SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫（麻风(mfng)、结核）SML、SD-Ag绿脓,第三十二页，共五十三页。,三 作用机制 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而(cng r)影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。,第三十三页，共五十三页。,甲氧苄啶,（-）,第三十四页，共五十三页。,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用(lyng)外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性(d xn)低？,3、首剂加倍(ji bi)？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力比PABA低5000-25000倍,同一机制,第三十五页，共五十三页。,四 注意事项,磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多，因此应首剂加倍脓液和坏死组织(zzh)中含大量的PABA，可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免伍用普鲁卡因,第三十六页，共五十三页。,五 耐药性,较易产生,磺胺药之间有交叉耐药性机制：合成过量的PABA 产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶 降低细菌对药物的通透性而降低菌体内药浓 改变代谢(dixi)途径而直接利用外源性叶酸,第三十七页，共五十三页。,六 体内(t ni)过程,1.吸收(xshu)用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。2.分布 吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：(1)游离型（有抗菌作用）(2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出）但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一,第三十八页，共五十三页。,3.代谢(dixi)磺胺主要在肝内代谢(dixi),主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶，损害肾脏。4.排泄 从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。,第三十九页，共五十三页。,七 临 床 应 用,1、流脑 首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率低,脑脊液浓度高)，PNCG 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP(抗菌作用强,口服吸收(xshu)快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低),第四十页，共五十三页。,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性