2022年医学专题—第十章降血糖药和利尿药.ppt

第十章,降血糖药和利尿药,第一页，共九十页。,第一节 降血糖药,第二页，共九十页。,糖尿病,糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病主要表现：高血糖和尿糖早期无症状症状(zhngzhung)期：多尿，多饮，多食，消瘦持续高血糖会引发并发症：失明、心血管疾病、肾衰竭,第三页，共九十页。,糖尿病分类(fn li),胰岛细胞受损，胰岛素分泌水平(shupng)降低,第四页，共九十页。,第五页，共九十页。,降糖药分类(fn li)（作用机制）,1、胰岛素及其类似物2、胰岛素分泌(fnm)促进剂甲苯磺丁脲*3、胰岛素增敏剂4、-葡萄糖苷酶抑制剂5、DPP-IV抑制剂,第六页，共九十页。,细胞(xbo),胰岛素原,一、胰岛素,内源或外源性物质(wzh)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激,胰岛素,第七页，共九十页。,胰岛素原由84个氨基酸组成胰岛素原断裂(dun li)生成胰岛素及C链,胰岛素原,第八页，共九十页。,是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过(tnggu)DNA重组技术人工合成胰岛素。,第九页，共九十页。,人胰岛素(Insulin),51个氨基酸，A和 B二条(r tio)肽链，中间有两个二硫键，分子量5807.69,酸性(sun xn)氨基酸：谷氨酸；碱性：精氨酸，赖氨酸，组氨酸,第十页，共九十页。,理化(lhu)性质,酸碱性：典型(dinxng)的蛋白质性质两性：自由羧基及碱基等电点pH 5.355.45在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶溶液中的Insulin不稳定脱氨、分解、交联,第十一页，共九十页。,药用胰岛素,1、猪胰岛素对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用（来自胰脏的多肽物质）自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式加重(jizhng)糖尿病人微血管病变加速病人胰功能衰竭引起过敏等,第十二页，共九十页。,药用胰岛素,2、人胰岛素猪胰岛素通过酶化学法和半合成(hchng)法制备用苏氨酸取代猪 Insulin第30位的丙氨酸获得人 Insulin基因工程方法制备，生产的重要手段,第十三页，共九十页。,二、胰岛素分泌(fnm)促进剂,促进胰岛细胞(xbo)分泌更多的胰岛素,磺酰脲类,非磺酰脲类：瑞格列奈,第一代：甲苯(ji bn)磺丁脲第二代：格列本脲第三代：格列美脲,第十四页，共九十页。,磺酰脲类,磺胺异丙基噻二唑斑疹伤寒(bn zhn shn hn)治疗，低血糖,氨磺丁脲因骨髓抑制(yzh)和肝毒性而停用,第十五页，共九十页。,第一代磺酰脲类衍生物,第十六页，共九十页。,第二代磺酰脲类衍生物,70年代(nindi)合成,格列齐特,格列本脲:强效降糖药，作用(zuyng)比甲苯磺丁脲强100250倍,格列吡嗪,第十七页，共九十页。,新一代口服(kuf)降糖药,格列美脲（Glimepiride）,特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似(xin s)，用量较小，更安全,第十八页，共九十页。,脲基上的取代(qdi)基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。1、甲基、乙基取代：无活性2、碳原子数在36：显著的降血糖活性3、超过12时：活性消失,R通常在对位1、R为简单的取代基，如甲基、氨基、乙酰基、卤素(l s)和三氯甲基等都具有活性，取代基能影响药物的作用持续时间2、R为大的取代基，活性更强,构效关系(gun x),第十九页，共九十页。,理化(lhu)性质,弱酸性，pKa5.0能与蛋白质牢固结合(jih)，竞争蛋白受体结合(jih)位点药物相互作用：与其他弱酸性药物同服，可能会使游离药物浓度水平上升例：与双香豆素同服，延长抗凝血时间，甚至导致出血,第二十页，共九十页。,作用(zuyng)机制,选择性作用(zuyng)于胰岛细胞，促进胰岛素分泌,第二十一页，共九十页。,重点药物(yow)：甲苯磺丁脲,1-丁基-3-（对甲苯(ji bn)基磺酰基）脲,第二十二页，共九十页。,理化(lhu)性质,酸性水解(shuji)性鉴别反应,第二十三页，共九十页。,酸性(sun xn),有磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液中用于酸碱滴定测定(cdng)含量,第二十四页，共九十页。,水解及鉴别(jinbi)反应,Mp 138,第二十五页，共九十页。,合成(hchng)分析,第二十六页，共九十页。,合成(hchng),由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯(ji bn)磺酰脲缩合来制备,第二十七页，共九十页。,代谢(dixi),甲苯(ji bn)磺丁脲对位甲基易氧化失活,半衰期约6h，短效降糖药,第二十八页，共九十页。,第一代药物的代谢(dixi)特点,氯磺丙脲：不易代谢(dixi)t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节,醋酸己脲：羰基还原(hun yun)为仲醇，活性增强，时间延长,妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长,第二十九页，共九十页。,第二代代表(dibio)药物：格列本脲,结构特点：苯磺酰基对位(du wi)引入较大的结构侧链 脲基末端含有脂环或含氮脂环,第三十页，共九十页。,稳定性,常温干燥环境中稳定潮湿环境中可发生(fshng)水解,水解(shuji),第三十一页，共九十页。,格列本脲代谢(dixi),脂环氧化(ynghu)失活,顺式-3-羟基(qingj)格列本脲,反式-4-羟基格列本脲,代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,第三十二页，共九十页。,非磺酰脲类,瑞格列奈和那格列奈,第三十三页，共九十页。,作用(zuyng)机制,与磺酰脲类相似(xin s)，结合位点不同阻滞ATP敏感钾通道，促进胰细胞释放胰岛素,第三十四页，共九十页。,作用(zuyng)特点,空腹或进食时服用，吸收好，3060min达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物胰岛素分泌模式(msh)调节剂 膳食葡萄糖调节剂,第三十五页，共九十页。,胰岛素分泌(fnm)模式调节剂,第三十六页，共九十页。,三、胰岛素增敏剂,第三十七页，共九十页。,胰岛素增敏剂,治疗提高(t go)患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态噻唑烷二酮双胍类,第三十八页，共九十页。,噻唑(sizu)烷二酮,作用机制：不刺激insulin分泌减少(jinsho)胰岛素抵抗起作用：增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用,第三十九页，共九十页。,噻唑(sizu)烷二酮,主要药物曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出市场(shchng)）罗格列酮药效最强的噻唑烷二酮药物吡格列酮,第四十页，共九十页。,罗格列酮,第四十一页，共九十页。,2、双胍类,结构特点(tdin)双胍母核连接不同侧链,发生(fshng)乳酸性酸中毒,第四十二页，共九十页。,代表(dibio)药物：二甲双胍,1,1-二甲基双胍盐酸盐,第四十三页，共九十页。,理化(lhu)性质,强碱性(jin xn)碱性较一般脂肪胺碱性强，pKa：12.4盐酸盐近中性,第四十四页，共九十页。,双胍类的作用(zuyng)机制,不促进(cjn)胰岛素的分泌抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药,第四十五页，共九十页。,吸收(xshu)和代谢,吸收(xshu)快，半衰期短不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原形由尿中排出。肾功能损坏者禁用，老年人慎用,第四十六页，共九十页。,四、-葡萄(p to)糖苷酶抑制剂,碳水化合物（淀粉(dinfn)和蔗糖）,葡萄糖,-葡萄(p to)糖苷酶,-葡萄糖苷酶抑制剂,第四十七页，共九十页。,-葡萄(p to)糖苷酶抑制剂,对型和 II型糖尿病均有效(yuxio)糖或多糖衍生物阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,第四十八页，共九十页。,特点(tdin),口服吸收很少不刺激(cj)胰岛素分泌，故不导致低血糖。,第四十九页，共九十页。,五、二肽基肽酶-IV抑制剂,DPP-IV是高特异性丝氨酸蛋白酶，在血浆和蛋白组织中广泛存在天然(tinrn)底物：胰高糖素样肽-1（GLP-1）葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强,第五十页，共九十页。,GLP-1,由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌(fnm)通过进食反应分泌,第五十一页，共九十页。,GLP-1 对胰岛细胞(xbo)作用,胰岛细胞(xbo):,-细胞(xbo),-细胞,-细胞,第五十二页，共九十页。,GLP-1释放(shfng),食物(shw)摄入,活性的GLP-1(7-37),DPP-4抑制剂,DPP-4,无活性的GLP-1(9-37),DPP-4 抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长(ynchng)其活性作用,第五十三页，共九十页。,DPP-IV抑制剂,西他列汀2006年上市(shng sh)维达列汀2007年上市,第五十四页，共九十页。,第二节 利尿药,Diuretics,第五十五页，共九十页。,原尿 180LNa 600g,终尿 12LNa 35g,尿的生成(shn chn)过程,肾小球滤过(l u),肾小管和集合(jh)管的重吸收,第五十六页，共九十页。,利尿药作用(zuyng)位点和作用(zuyng)机制,第五十七页，共九十页。,分类(利尿(l nio)作用强弱),高效(o xio)利尿药：呋塞米，依他尼酸中效利尿药：氢氯噻嗪低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶,第五十八页，共九十页。,一、碳酸酐酶抑制剂,发现磺胺的副作用1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症抑制(yzh)了肾脏碳酸酐酶活性,碳酸酐酶抑制剂,第五十九页，共九十页。,结构修饰(xish)改造获得乙酰唑胺低效利尿药利尿作用是磺胺的23倍,低效利尿药,第六十页，共九十页。,乙酰唑胺,N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺,2,5,第六十一页，共九十页。,理化(lhu)性质,显弱酸性磺酰氨基的氢离子能解离(ji l)可形成钠盐,第六十二页，共九十页。,抗微生物感染(gnrn)？,没有抗感染作用与对氨基苯甲酸的结构无相似性从磺胺类药物的构效关系(gun x)分析,第六十三页，共九十页。,乙酰唑胺与碳酸酐酶作用(zuyng),磺胺基团与碳酸离子结构相似抑制碳酸酐酶的能力(nngl)是磺胺药物的1000倍,第六十四页，共九十页。,作用(zuyng),长时间使用导致碱性尿和酸中毒失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限(yuxin)治疗 青光眼、脑水肿,第六十五页，共九十页。,二、Na+-Cl-协转运(zhun yn)抑制剂,噻嗪类利尿药,氢氯噻嗪,第六十六页，共九十页。,4-氨基(nj)-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,1,3-苯二磺酰胺,利尿(l nio)作用明显增强,发现(fxin)过程,还原,环合,氯噻嗪,氢氯噻嗪,第六十七页，共九十页。,噻嗪类似物,甲氯噻嗪,氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,第六十八页，共九十页。,氢氯噻嗪,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物(r yn hu w),2H-1,2,4-苯并噻二嗪,4H-1,2,4-苯并噻二嗪,第六十九页，共九十页。,理化(lhu)性质,酸性水解(shuji)性鉴别反应,第七十页，共九十页。,酸性(sun xn),易溶于碱水溶液如NaOH和氨水(n shu)中，有机碱和正丁胺,第七十一页，共九十页。,水解性及鉴别(jinbi)反应,水解生成(shn chn)4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺碱性条件下易水解，不与碱性药物配伍,第七十二页，共九十页。,不良反应,长期使用(shyng)可发生缺钾使用氯化钾补充钾联合使用保钾利尿药（氨苯蝶啶）,第七十三页，共九十页。,三、Na+-K+-2Cl-协转运(zhun yn)抑制剂,化学(huxu)结构分类磺酰胺类苯氧乙酸类,依他尼酸,第七十四页，共九十页。,布美他尼,呋噻米,4-氨基(nj)-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,1,3-苯二磺酰胺,利尿(l nio)作用明显增强,磺酰胺类发现(fxin)过程,第七十