2022年医学专题—第十四篇-肝生化.ppt

Biochemistry in Liver,第十四章 肝脏(gnzng)生化,第一页，共六十八页。,主要(zhyo)内容,第一节 肝的生物转化作用(zuyng)第二节 胆汁酸代谢第三节 胆色素代谢,第二页，共六十八页。,肝有双重的血液供应系统和两条输出管道。肝具有丰富的血窦。肝含有(hn yu)数百种酶类，故称为“物质代谢中枢”。,概 述,一、肝的形态(xngti)与结构的特点,肝细胞分带示意图“”表示(biosh)血流方向,第三页，共六十八页。,肝在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与(cny)体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。,肝被称为人体的“物质代谢(dixi)中枢”，又被誉为人体的“化工厂”。,第四页，共六十八页。,知识链接肝在维生素、激素代谢中的作用 肝合成并分泌的胆汁酸盐有利于脂溶性维生素A、D、K、E的吸收。因此，适量进食动物的肝脏对维生素A缺乏引起(ynq)的夜盲症、维生素K缺乏导致的出血倾向和维生素B12缺乏造成的巨幼红细胞性贫血等有预防作用。肝是激素灭活的主要场所。严重肝病时，由于激素的灭活作用减弱，致血中激素水平升高，会导致相应临床症状的发生：如雌激素灭活障碍，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌等；肾上腺皮质激素、醛固酮激素灭活障碍，可引起高血压、水肿；抗利尿激素灭活障碍，可引起水肿和腹水等表现。,第五页，共六十八页。,第一节 肝的生物转化(shn w zhun hu)作用,一、生物转化的概念(ginin)与意义,二、生物转化(shn w zhun hu)的类型及酶系,三、影响生物转化的因素,第六页，共六十八页。,一、生物转化的概念(ginin)与意义,(一)生物转化(shn w zhun hu)的概念,非营养物质经氧化、还原、水解、结合反应使其 极性增强，水溶性增加，易随胆汁(dnzh)或尿液排出体 外，这一过程称为生物转化（biotransformation）。,肝的生物转化作用解毒作用,第七页，共六十八页。,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二(d r)相反应：结合反应,主要(zhyo)类型,(一)第一(dy)相反应,1.氧化反应,二、生物转化的类型及酶系,第八页，共六十八页。,单加氧酶系(monooxygenase)生物转化(shn w zhun hu)的氧化反应中最重要的酶系，又称微 粒体内依赖P450的加单氧酶。组成：Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶。,RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O,催化(cu hu)的主要反应,因该酶能直接激活氧分子，其中(qzhng)一个氧原子加入底物分子中，使之羟化生成羟化物或环氧化合物，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,第九页，共六十八页。,加单氧酶反应(fnyng),第十页，共六十八页。,(2)单胺氧化酶系(monoamine oxidase,MAO),存在于线粒体内，可催化(cu hu)胺类生成相应的醛类。,(3)脱氢酶系,胞液：醇脱氢酶(ADH)；线粒体：醛脱氢酶(ALDH),催化(cu hu)的主要反应：,第十一页，共六十八页。,课堂互动长期(chngq)酗酒为何能引起肝损伤？,第十二页，共六十八页。,2.还原(hun yun)反应,接受NADPH的氢，分别将硝基(xio j)化合物和偶氮化合物还原为相应的胺类。,第十三页，共六十八页。,3.水解反应,乙酰水杨酸,水杨酸,乙酸(y sun),肝细胞的微粒体和胞液中含有(hn yu)多种水解酶类,分别催化脂类、酰胺类、糖苷(tnggn)类化合物水解，以降低或消除其生物活性。,第十四页，共六十八页。,1.葡萄糖醛酸结合反应是体内(t ni)生物转化最重要、最普遍的结合反应。,葡糖醛酸基的直接(zhji)供体是 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),(二)第二(d r)相反应,第十五页，共六十八页。,例如：胆红素、苯甲酸、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物均可在肝中与葡萄糖醛酸发生结合(jih)反应，进而排出体外。,第十六页，共六十八页。,2.硫酸结合(jih)反应,(1)硫酸(li sun)供体是3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸(PAPS)。,(2)反应由硫酸转移(zhuny)酶催化。,硫酸基转移酶,第十七页，共六十八页。,3.酰基化反应(fnyng),异烟肼 乙酰辅酶(f mi)A,该反应由肝细胞液中的乙酰基转移酶催化(cu hu)。乙酰基的直接供体：乙酰CoA,第十八页，共六十八页。,课堂互动 如何促进磺胺类药物的排泄？磺胺类药物在肝内虽大部分通过乙酰化灭活，但经乙酰化后，磺胺类药物的溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺类药物时应服用适量(shling)的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。,第十九页，共六十八页。,甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),4.甲基化反应(fnyng),该反应(fnyng)由肝细胞液和微粒体中的多种甲基转移酶催化,第二十页，共六十八页。,5.谷胱甘肽结合(jih)反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,6.甘氨酸结合(jih)反应,第二十一页，共六十八页。,表14-1 参与(cny)肝生物转化的酶类,酶 细胞内定位 辅酶或结合(jih)供体 底物,第一相反应 氧化酶类 单加氧酶系 微粒体 NADPH，O2 脂溶性化合物 单胺氧化酶 线粒体 黄素辅酶 各种胺类物质 脱氢酶 胞液或微粒体 NAD+醇或醛 还原酶类 微粒体 NADH或NADPH 硝基化合物和偶氮化合物 水解酶类 胞液或微粒体 脂类、酰胺类、糖苷类第二相反应 葡糖醛酸转移酶 微粒体 尿苷二磷酸葡糖 含-OH、-SH和-NH3、醛酸（UDPGA）-COOH等化合物 硫酸(li sun)基转移酶 胞液 PAPS 醇、酚和芳香族胺类等 乙酰基转移酶 胞液 乙酰CoA 芳香胺、胺、氨基酸 甲基转移酶 胞液与微粒体 SAM 含-OH、-SH和-NH3化合物 谷胱甘肽转移酶 胞液与微粒体 谷胱甘肽 卤代化合物或环氧化合物 酰基转移酶 线粒体 甘氨酸 酰基COA,第二十二页，共六十八页。,大多数非营养物质在肝内进行生物转化常需要经 几步反应，形成各自的代谢途径，进而排出体 外；而且，一种非营养物质在体内往往有多条代 谢途径产生(chnshng)多种代谢产物。,生物(shngw)化具有连续性、多样性的特点,第二十三页，共六十八页。,难点释疑如何解释生物转化的连续性？生物转化的连续性是指大多数非营养物质需连续经过两次或两次以上的生物转化反应才能排出体外。例如，有些物质经氧化、还原和水解后，仍需要进行(jnxng)结合反应才能排出体外；如乙酰水杨酸(阿司匹林)被水解为水杨酸后，在肝脏需再经过羟化反应，或与甘氨酸进行结合反应后，才能随尿排出体外。所以，服用乙酰水杨酸的病人尿中可出现多种生物转化的产物。,第二十四页，共六十八页。,三、影响(yngxing)生物转化作用的因素,影响因素(yn s)：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等,1.肝疾病对生物转化(shn w zhun hu)的影响,2.年龄、性别对生物转化的影响,3.毒物或药物的诱导作用,第二十五页，共六十八页。,1.生物转化的概念：非营养物质经氧化、还原、水解、结合反应使其极性增强，水溶性增加，易随胆汁或 尿液排出体外的过程。2.肝脏是机体生物转化的主要器官。3.肝的生物转化反应类型包括氧化、还原、水解、结 合反应。4.生物转化具有连续性、多样性的特点。5.生物转化具有解毒和致毒双重性。6.影响生物转化的因素主要包括年龄、性别、疾病(jbng)、诱导物等。,点滴(dind)积累,第二十六页，共六十八页。,第二节 胆汁酸代谢(dixi),胆汁酸以钠盐或钾盐的形式(xngsh)存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,胆汁酸（bile acid）是胆汁(dnzh)的主要成分。,肝胆汁（金黄色）,由毛细胆管、小叶间胆管、肝管、总肝管排入到胆囊并储存,胆囊胆汁（暗褐或棕绿色）,肝细胞,胆囊:,初分泌,第二十七页，共六十八页。,一、胆汁酸的结构(jigu)与分类,甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧(tu yng)胆酸牛磺鹅脱氧胆酸,脱氧(tu yng)胆酸,石胆酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,肠道细菌,初级胆汁酸,游离型胆汁酸,结合型胆汁酸,结构分类,第二十八页，共六十八页。,1.游离(yul)胆汁酸,第二十九页，共六十八页。,2.结合(jih)胆汁酸,第三十页，共六十八页。,3.次级(c j)胆汁酸,第三十一页，共六十八页。,1.部位(bwi)肝细胞的胞液和微粒体中2.原料 胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢(dixi)的主要去路限速酶：胆固醇7-羟化酶,3.过程(guchng),(一)初级胆汁酸的生成,第三十二页，共六十八页。,胆固醇,7羟化酶,(限速步骤(bzhu)）,7羟胆固醇,OH,胆酰辅酶(f mi)A生成,第三十三页，共六十八页。,7羟4胆固烯3酮,7,12二羟4胆固烯3酮,羟化,7,12二羟4胆固烯3酮,3,7,12三羟5胆烷酸,转位(zhun wi)侧链氧化,第三十四页，共六十八页。,3,7,12三羟5胆烷酸,胆酰辅酶(f mi)A,链断裂,2 CoASH,CH3CO-SCoA,第三十五页，共六十八页。,鹅脱氧胆酰辅酶(f mi)A生成,7羟4胆固烯3酮,3,7二羟5胆烷酸,转位(zhun wi)侧链氧化,第三十六页，共六十八页。,3,7二羟5胆烷酸,鹅脱氧(tu yng)胆酰辅酶A,链断裂,2 HSCoA,CH3CO-SCoA,第三十七页，共六十八页。,胆酰辅酶(f mi)A,鹅脱氧(tu yng)胆酰辅酶A,甘氨胆酸牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧(tu yng)胆酸牛磺鹅脱氧胆酸,甘氨酸,甘氨酸,CoASH,CoASH,CoASH,牛磺酸,牛磺酸,结合性初级胆汁酸,第三十八页，共六十八页。,(二)次级(c j)胆汁酸的生成,1.部位(bwi)小肠下段和大肠2.过程,胆酸鹅脱氧(tu yng)胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,第三十九页，共六十八页。,胆酸,第四十页，共六十八页。,鹅脱氧(tu yng)胆酸,第四十一页，共六十八页。,二、胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次(zi c)排入肠腔的过程。,胆汁酸肠肝循环的意义(yy),将有限的胆汁酸反复利用,以满足(mnz)人体对胆汁酸的需要。,第四十二页，共六十八页。,胆汁酸肠肝循环的过程(guchng),第四十三页，共六十八页。,三、胆汁酸的功能(gngnng),(一)促进脂类的消化与吸收 立体(lt)构型亲水与疏水两个侧面。,(二)抑制胆汁中胆固醇的析出而形成结石(jish)胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101，比值小于10时可导致结石形成。,胆汁酸作为一种较强的乳化剂，使疏水的脂类在水中乳化成只有310m的细小微团，既有利于消化酶的作用，又有利于脂类的吸收。,第四十四页，共六十八页。,难点释疑胆汁酸为什么是较强的乳化剂？胆汁酸分子内即含有亲水性的羟基、羧基、磺胺(hun n)基等，又含有疏水的烃核和甲基。在立体构型上两类基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧，构成亲水和疏水两个侧面，故有很强的界面活性，能降低油水两相的表面张力，这种结构特性使其成为较强的乳化剂。,第四十五页，共六十八页。,课堂(ktng)互动熊胆为什么具有很高的药用价值？,第四十六页，共六十八页。,1.胆汁酸是胆汁的主要成分，分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。2.游离型初级胆汁酸包括胆酸和鹅脱氧胆酸；结合型初级胆 汁酸包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅 脱氧胆酸；次级胆汁酸包括脱氧胆酸和石胆酸。3.7-羟化酶是胆汁酸生成(shn chn)的限速酶，受多种因素的调节。4.胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸最大限度的发挥作用，满足了机体的生理需求。5.胆汁酸的主要功能是促进脂类的消化、吸收和排泄胆固醇。,点滴(dind)积累,第四十七页，共六十八页。,胆色素(bile pigment