2022年医学专题—机体机能状态与合理用药修改.ppt

经绝前的妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、甲基强的松、苯妥英钠等，但对抗抑郁药的代谢似乎较慢。有人认为，阻滞钾离子通道的药物（例如磺酰脲类）对女性(nxng)的作用比对男性强。,第一页，共五十二页。,由于忽视性别对药物反应的差异，有可能导致患者(hunzh)意外死亡，例如，特非 那定可引发年轻妇女出现致命性尖端扭转型室性心动过速，特非那定因此撤出市场。,第二页，共五十二页。,特非那定之所以会引起心律紊乱是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期被延长，而女性的QT间期比男性要长，这可能与性激素有关。目前大约有40余种正在使用的药物可以延长某些患者(hunzh)的QT间期，因此，女性应用这些药物要特别慎重。,第三页，共五十二页。,年龄老年人用药老年人的用药特点(tdin)用药机会多，种类多；主观选择药物的要求高；个体差异大；依从性差；不良反应发生率高。,第四页，共五十二页。,老年人药效学特点器官敏感性改变对中枢抑制(yzh)药及药物的中枢反应敏感性（脑神经元丢失）；对作用于受体药物敏感性（受体数量）；对抗凝药敏感性（凝血因子合成）；耐受胰岛素能力，耐受低血糖能力，易发生低血糖昏迷；对促进蛋白异化的药敏感性，易致骨质疏松，骨折。,第五页，共五十二页。,自身稳定机制减退对血管扩张药易发生体位性低血压（血压调节(tioji)反射钝化）；对作用剧烈的利尿药、泻药易致失水、失盐，对血容量减少尤其敏感，严重时可致休克；免疫功能减退。,第六页，共五十二页。,老年人药动学特点胃排空时间延长，药物吸收延缓；肝血流量减少，药物生物利用度增加(zngji)；血浆白蛋白减少，药物游离型增加(zngji)；水分减少，脂肪增加(zngji)，亲水性药物Vd减小，亲脂性药物Vd增大；血脑屏障功能减退，对吗啡类药物较敏感；,第七页，共五十二页。,肝药酶活性降低，多数药物(yow)t延长；对肝药酶诱导效应减弱；对肝损药物(yow)耐受性明显下降，因此，肝功能不全的老年患者此类药物(yow)宜慎用或禁用；肾血流量、滤过率明显减少，肌酐清除率明显降低，应用经肾排泄的药物(yow)必须相应减少药物(yow)剂量或延长给药间隔时间。,第八页，共五十二页。,儿童用药儿童药效学特点儿童正值生长发育阶段，因此，对影响(yngxing)神经、骨骼发育、内分泌的药物特别敏感；儿童新陈代谢旺盛，水盐转换率较成人快，但对水盐调节功能差，容易失衡，因此，对影响(yngxing)水盐及酸碱代谢的药物非常敏感。,第九页，共五十二页。,儿童药动学特点新生儿、婴幼儿体液含量大脂肪含量低而影响药物分布；血浆蛋白合成不足，亲和力低，药物游离型增加，磺胺、阿司匹林等还可使游离胆红素浓度增高，引发核黄疸；葡萄糖醛酸转移酶合成不足，应用氯霉素可致灰婴综合征；血脑屏障发育(fy)不全，吗啡类禁用；肾功能发育(fy)不全，但发育(fy)迅速。,第十页，共五十二页。,儿童用药剂量的计算根据儿童体重(tzhng)计算多数药物的每日或每次的每kg体重剂量可从儿科药物手册中查到，按已知的体重计算比较方便，对没有测体重的患儿可按下列公式推算：出生6个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄0.7712个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄0.6110岁儿童体重（kg）=年龄2+8(城市)或+7(农村),第十一页，共五十二页。,此法需要记忆的剂量数据较多,儿科专科医生较适用。如已知成人剂量而不知每kg体重剂量，可将该剂量除以成人体重（按60kg计算）即得每kg体重剂量，此法适合于其他科医生使用，但计算的剂量，对年幼儿童(r tng)偏低，年长儿童(r tng)偏高，应根据临床具体情况做适当调整。,第十二页，共五十二页。,根据儿童(r tng)体表面积计算体重30kg以下，可按下式计算体表面积：体表面积（m2）=0.035(m2/kg)体重(kg)+0.1(m2)体重3050kg者,应按体重每增加5kg,体表面积增加0.1m2,即35kg=1.2m2，40kg=1.3m2,45kg=1.4m2，50kg=1.5m2,第十三页，共五十二页。,如果查得每日或每次的每m2剂量,乘以该儿童体表面积(m2),即可算出用量。如果仅知道成人剂量，可根据体表面积的比例计算：儿童剂量=成人剂量儿童体表面积/成人体表面积（1.72m2）。应注意，在婴幼儿时期对某些药物的剂量按体表面积计算与按体重(tzhng)计算有较大的差别，尤其是新生儿时期，因此，按体表面积计算剂量不适于新生儿及小婴儿。,第十四页，共五十二页。,根据(gnj)成人剂量折算,第十五页，共五十二页。,围生期用药（参见围生期药理学专题）病理状态病理状态对药动学的影响对药物吸收的影响 胃排空时间延长（震颤麻痹、溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤）；胃排空时间缩短（甲亢、疱疹性皮炎）；吸收环境(hunjng)改变（休克、心功能不全）；小肠吸收功能改变（节段性肠炎减少洁霉素、甲氧苄啶、SMZ的吸收，慢性胰腺炎减少头孢氨苄的吸收，脂肪泻减少脂溶性药物吸收）；肝硬化可明显增加首过消除药物（普萘洛尔、利多卡因、吗啡、哌替啶、阿司匹林、丙咪嗪、替米沙坦等）的生物利用度,第十六页，共五十二页。,对药物分布的影响 低白蛋白血症（慢性肝、肾功能不全、肾病综合征、营养不良、心衰、创伤）致游离型增加对药物代谢的影响 肝脏疾病的影响 肝药酶活性降低、胆汁排泄减少肾脏疾病的影响 仅次于肝脏的药物代谢器官，氧化有时加快（尿毒症时，苯妥英氧化代谢明显加快，通常剂量难以控制癫痫发作）；肾衰可使某些活性代谢物蓄积（如尿毒症患者口服(kuf)磺酰脲类降糖药）；还可影响肝代谢（磺胺类、PAS、异烟肼等乙酰化可能因在体内停留时间过长而增加）；肾功不全者用维生素D3无效，应改用1，25-二羟维生素D3,第十七页，共五十二页。,肺脏疾病的影响 急性肺部疾患引起的低氧血症能减弱肝药酶的氧化代谢能力，但慢性哮喘可代偿性地加快甲磺丁脲的代谢；影响肝血流量的疾病的影响 甲亢、高血压可使主要肝消除药物（利多卡因、哌替啶等）代谢加快，半衰期缩短，而心衰、休克(xik)则相反。,第十八页，共五十二页。,对药物排泄的影响 肾功能不全时，主要经肾消除的药物排泄减少，半衰期延长，可致蓄积中毒，因此(ync)，在应用时必须调整剂量。肾功能减退时药物剂量的调整 肾功能减退时可根据肾功能减退的程度调节用药剂量。肾功能一般皆以肌酐清除率表示，故可根据肌酐清除率推算调节剂量。,第十九页，共五十二页。,(a)由肌酐清除率推算患者的药物消除速率常数和调整(tiozhng)剂量。设(X0）r与X0分别为肾衰患者的调整剂量和正常人剂量，Kr与K分别为肾衰患者与正常人的药物消除速率常数。它们的关系以下式表示：（X0）r=X0Kr/K Kr=K+Clcr Clcr（ml/min）（男）=（140-年龄）体重（kg）/72Ccr（mg%）Clcr（ml/min）（女）=上式0.85【计算实例】庆大霉素正常人用量为80mg,q8h,肌注。现肾衰患者Clcr=40ml/min，求调整剂量。查表，计算结果：（X0）r=80（2+0.2840)/30=35.2mg,第二十页，共五十二页。,第二十一页，共五十二页。,（b）从肌酐清除率及肾排泄%推算剂量调节因子,由此计算调节剂量剂量调节因子=1/F(Kf-1)+1F肾排泄%,Kf(表示(biosh)相对肾脏功能)=Clcr/120(ml/min)【计算实例】庆大霉素F=0.9,患者Clcr=50(ml/min)剂量调节因子=1/0.9(50/120-1)+1=2.1假定庆大霉素正常剂量80mg,q8h,im调整剂量为802.1=38mg,间隔时间不变调整给药间隔时间为82.1=16.8小时,剂量不变,第二十二页，共五十二页。,（c）从血肌酐浓度计算患者血肌酐浓度除以正常血肌酐浓度(1.5mg%),取其商的倒数,乘以正常剂量即得调整剂量,例如,患者血肌酐浓度为3mg%或6mg%,分别除以1.5,得2或4,因此,调整剂量=正常剂量1/2或1/4,给药间隔时间不变,为了保证能达到(d do)有效血浓度,首次剂量不需减少。,第二十三页，共五十二页。,病理状态对药效学的影响阿司匹林(s p ln)能降低发热者的体温，而对正常体温无影响；阿托品对痉挛的平滑肌有显著的解痉作用，而对正常活动的平滑肌无明显影响；双氢氯噻嗪对水肿病人有利尿作用，对尿崩症病人则有抗利尿作用；疾病对靶受体的影响（主要是受体密度的变化）是改变药物效应的一个重要因素。,第二十四页，共五十二页。,长期(chngq)应用激动药可使受体下调（脱敏），耐受性原因之一，长期(chngq)应用阻断剂可使受体上调（增敏），出现突然停药的停药症状；帕金森氏病患者纹状体多巴胺受体减少，M胆碱受体增加，故左旋多巴、苯海索有效；哮喘患者支气管平滑肌受体减少，受体功能相对增强，因此，对受体激动剂产生耐受性的顽固性哮喘，受体阻断剂可能有效。,第二十五页，共五十二页。,遗传多态性遗传药理学（Pharmacogenetics）与药物基因组学（Pharmacogenomics）遗传药理学是阐明遗传因素对药物作用的影响，特别(tbi)是应用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明遗传在药物反应个体和群体差异中所起的作用。,第二十六页，共五十二页。,药物基因组学是1997年在人类基因组计划基础上提出的，它也是研究人类基因在药物反应中的作用，其研究范围比遗传药理学广泛，它涉及整个基因组中所有编码与药物代谢、体内转运、效应(xioyng)有关的蛋白质的基因，而遗传药理学则主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。,第二十七页，共五十二页。,在研究程序上，二者也有所不同，遗传药理学是先在临床工作中发现药物反应异常的个体，然后通过(tnggu)系谱研究肯定确系遗传所致而确立表型多态性，再在不同表型人群中分析、比较其基因变异，即确立基因多态性，而药物基因组学是先确立候选基因（如参与候选药物代谢、转运、作用靶点的基因）的基因多态性，然后通过(tnggu)大样本人群研究，确立基因多态性和药物效应的关系。,第二十八页，共五十二页。,药动学相关蛋白的遗传多态性 药物转运蛋白 虽然药物在体内通过细胞膜的主要转运方式是被动扩散，但药物转运蛋白在药物口服后经肠道吸收、体内药物排泄入胆汁和尿内、药物向大脑及睾丸(o wn)、胎盘、肿瘤组织等作用部位的分布过程中发挥重要作用。,第二十九页，共五十二页。,P-糖蛋白(dnbi)（P-glycoprotein，P-gp）是一种主要的药物转运蛋白(dnbi)，它和多药耐药相关蛋白(dnbi)(MDPI)都是能量依赖性外排泵，使底物从细胞内泵出。P-gp的表达是影响许多药物吸收的重要因素，也与一些抗癌药的耐药有关。在人类，编码P糖蛋白(dnbi)的多药耐药基因(MDRl)具有多态性。,第三十页，共五十二页。,目前研究较多的第26外显子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突变可引起(ynq)地高辛、奈非那韦（Nelfinavir，抗HIV药）血药浓度明显改变，其野生型纯合子(3435CC)个体的血浆AUC比突变型纯合子(3435TT)低20，说明具有突变等位基因3435T的个体的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美国人中的发生率为73%84，在欧裔和亚裔人中为34%59，表现了显著的种族差异，因此在不同种族中应用作为P-糖蛋白的底物的药物时，需注意种族因素的影响。,第三十一页，共五十二页。,药物代谢酶 大多数药物代谢酶均产生有临床意义的遗传多态性，包括参与相代谢的CYP450超家族(CYPlAl2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A457)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇(y chn)脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、酯酶、环氧化物酶、多巴胺羟化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。参与相代谢的N乙酰基转移酶(NATl2)、谷胱甘肽转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等。,第三