2022年医学专题—抗老年痴呆药精讲(1).ppt

第九章 抗老年性痴呆药,中药(zhngyo)学院药理学教研室,广州中医药大学,第一页，共一百四十五页。,目的(md)要求：,掌握抗老年性痴呆药物的分类和各类代表药物的作用(zuyng)和机制、应用、不良反应。熟悉其他药物的作用、应用、不良反应。了解抗老年性痴呆产生的病因。,第二页，共一百四十五页。,第一节 概 论,痴呆是一种综合症，为一种后天获得性智能障碍。是指意识(y sh)清晰的病人，由于大脑器质性或代谢性病变造成的持续性、进行性智能衰退。,第三页，共一百四十五页。,第一节 概 论,痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断(pndun)功能等。偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状。,第四页，共一百四十五页。,第一节 概 论,老年性痴呆：65岁以上老年人患有的痴呆主要有阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊(quzhn)后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,第五页，共一百四十五页。,全球各地区(dq)痴呆的患病率,美国前总统里根因患老年性痴呆而死亡。预计到2015年，一对夫妻赡养的4位80岁以上老人中，可能(knng)就有一位是老年性痴呆患者。,第六页，共一百四十五页。,第七页，共一百四十五页。,AD的概念(ginin)和历史,AD是一种伴有认知，行为和功能失常(shchng)的进行性的神经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。1906年由德国神经病理学家AloisAlzheimer最先描述的。,第八页，共一百四十五页。,AD的症状(zhngzhung),早期症状常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间A.记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。B.行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪(qng x)淡漠或变得易于紧张和激动C.日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务,第九页，共一百四十五页。,AD的症状(zhngzhung),晚期表现早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期A.记忆：记不清家人和镜子中的自己(zj)；不能写出自己(zj)的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。B.行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。C.日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。,第十页，共一百四十五页。,AD的形态学特征(tzhng),头颅大小 头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。大脑皮层变化 通常(tngchng)认为，皮层萎缩是AD患者的主要特征，可能导致AD患者的脑重量有所减轻，皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。,第十一页，共一百四十五页。,AD的形态学特征(tzhng),另外，AD 患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化(ynghu)损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图 1-6所示，正子断层扫描（PET scan）显示正常人较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。,第十二页，共一百四十五页。,PET scan 扫描(somio)对照图,第十三页，共一百四十五页。,AD的其它(qt)形态变化,从AD患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内部(nib)都可以发生。另外AD患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分枝处的不规则变化等现象。,第十四页，共一百四十五页。,AD病理(bngl)生理,1、AD的神经病理淀粉斑和神经纤维缠结 AD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞(xbo)外的淀粉斑（senile plaque,SP）和神经元内神经纤维缠结（neurofibril tangles,NET）。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。,第十五页，共一百四十五页。,AD的病理(bngl)生理,淀粉斑的中央核心是由40-42/43个氨基酸组成的淀粉样肽（A）,外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变(bngbin)。神经纤维缠结是由tau蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。,第十六页，共一百四十五页。,淀粉(dinfn)样级联假说,尽管AD的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级联假说”在AD发病机理中占据着重要地位。该假说认为A在启动AD的病原级联反应方面处于中心地位，由于A在大脑(dno)内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑(dno)内的沉积是AD相关病理，包括神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。,第十七页，共一百四十五页。,AD的病理(bngl)生理,2、神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱酯酶胆碱乙酰转移酶和 Ach的合成、释放、摄取等功能有不同程度(chngd)损害。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括NE、5-HT、Glu等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显著降低，而这种化学“信使”的减少阻碍了信息的传递如ACHEI，它能减少Ache的分解，保持足够数量的Ache参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。,第十八页，共一百四十五页。,AD的病理(bngl)生理,3、AD的分子遗传学已发现AD发病与遗传因素有关(yugun)。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的3倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危险基因。,第十九页，共一百四十五页。,AD的病理(bngl)生理：,传染学说：朊病毒感染铝中毒学说：流行病学调查显示，长期接触或高铝饮食(ynsh)者，AD发病率明显提高自由基学说：活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为AD病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。,第二十页，共一百四十五页。,AD的病理(bngl)生理：,炎症(ynzhng)学说：-淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡 钙超载学说：细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。代谢紊乱：可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药物可降低老年性痴呆的发病。,第二十一页，共一百四十五页。,AD可以(ky)治疗吗？,预防为主非药物(yow)治疗药物治疗,在中国，一个(y)老年性痴呆病人一个(y)月仅药费的支出达900元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达1万多美金。,第二十二页，共一百四十五页。,AD的治疗(zhlio),非药物治疗 患者、照料者、看护人员的医药常识教育。对患者进行心理治疗和认知(rn zh)行为治疗。尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素 脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。精神、行为异常的干预治疗合并症和伴随疾病康复训练,第二十三页，共一百四十五页。,AD的治疗(zhlio),药物治疗（一）胆碱能系统功能(gngnng)改善药:AchE抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲）脑代谢改善药：麦角碱类脑细胞保护药：吡拉西坦（脑复康）抗炎药：非甾体类、糖皮质激素钙通道拮抗药：尼莫地平,第二十四页，共一百四十五页。,AD的治疗(zhlio),药物治疗（二）抗氧化剂：维生素E、SOD激素替代药物：雌激素神经(shnjng)营养因子：神经(shnjng)生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）其他：胞磷胆碱、脑活素中药：何首乌、人参、枸杞子,第二十五页，共一百四十五页。,血管性痴呆(chdi)（VD）,各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。血管(xugun)因素：血管本身病变：脑内血管（颈A、椎基底A）颅外大血管及心脏病变：间接影响脑内血管供 血不足,第二十六页，共一百四十五页。,血管性痴呆(chdi)（VD）,病理改变：A梗死、皮质(pzh)下白质脑病、腔隙性脑梗死、层性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。治疗：控制血管性危险因素：高血压、高血糖、脂质异常、肥胖等。防治再发生缺血性梗死,第二十七页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,AD主要表现为认知(rn zh)功能障碍（学习、记忆、思维）把学习和记忆障碍的动物模型作为AD模型,第二十八页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,一、前脑胆碱能系统损害模型：1、穹窿海马伞损害实验：手术损伤基底前脑-海马胆碱能投射(tush)，模拟AD的前脑胆碱能体统的损害。基底前脑组织切片显示Ach能神经元，海马内Ach能纤维，迷宫测试显示大鼠获取和记忆能力。,第二十九页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,一、前脑胆碱能系统损害模型：2、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验：免疫毒素192-IgG-SAP选择性破坏基底前脑胆碱细胞，留下其他细胞。基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大多数丢失，迷宫测试显示大鼠学习记忆(jy)能力。,第三十页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,一、前脑胆碱能系统损害模型：3、-淀粉样多肽或-淀粉样蛋白诱发AD-淀粉样蛋白是AD患者老年斑的组成成分之一，与AD病理形成(xngchng)关系密切。皮层和海马中有-淀粉样蛋白沉积，海马神经元坏死和缺失。,第三十一页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,二、铝复制AD模型(mxng)：大鼠喂食氯化铝饲料，小鼠腹腔注射氯化铝，出现学习记忆障碍和AD病理改变。家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障碍。猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常。,第三十二页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,三、转基因动物模型：遗传易感性是AD主要病因之一，与遗传易感性有关的基因位点-APP、ApoE、S182基因。该模型模拟了AD样神经病理学特征：细胞(xbo)外A沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密度丧失。,第三十三页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,四、自然衰老(shuilo)动物模型：自然衰老认知障碍大鼠模型：平均寿命30M大鼠。衰老的非灵长类（猴）：罗猴平均寿命35岁，10岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。,第三十四页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出现老化现象，而且寿命明显缩短。SAMP8广泛用于学习记忆功能(gngnng)及促智药物的研究。,第三十五页，共一百四十五页。,2023/6/26,AD动物模型,六、自身免疫痴呆模型：免疫反应参与AD的发病。从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神经丝蛋白（NF-H）作为(zuwi)抗原对动物免疫，致神经元损伤，建立模型。,第三十六页，共一百四十五页。,2023/6/26,VD动物模型,1、自发血管性痴呆模型：高血压脑中风自发大鼠可形成(xngchng)多发性血栓性脑梗塞。病检存在脑梗塞灶。,第三十七页，共一百四十五页。,VD动物模型,2、慢性(mn xng)缺血痴呆模型：老年大鼠（14-16M）电凝器烧灼闭塞一侧椎动脉和结扎颈总动脉，致脑供血不足。研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治疗研究。,灌注(gunzh)成像仪监测的大鼠脑缺血,第三十八页，共一百四十五页。,2023/6/26,VD动物模型,3、脑缺血再灌注模型：小鼠双侧颈总动脉(dngmi)缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。,第三十九页，共一百四十五页。,2023/6/26,VD动物模型,4、凝闭大脑(dno)中动脉模型：