2022年医学专题—口服药(阜外2012)-2.ppt

糖尿病口服(kuf)降糖药物治疗,阜外医院内分泌科 安雅莉,第一页，共八十九页。,2型糖尿病自然(zrn)病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.,正常(zhngchng)血糖,第二页，共八十九页。,细胞(xbo)比例,细胞(xbo)数量,高血糖,胰高糖素,胰岛素,2型糖尿病的核心(hxn)：胰岛细胞及细胞异常,1)Unger RH,et al.Lancet,1975,1:14-162)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.,第三页，共八十九页。,糖尿病降糖治疗(zhlio)的五项原则,糖尿病人教育饮食控制体育运动(tyyndng)降糖药物血糖监测,口服(kuf)降糖药,胰岛素,第四页，共八十九页。,2型糖尿病治疗原则(yunz)：注重个体化治疗,针对(zhndu)基本病因选择药物年龄、体重、重要脏器状态,第五页，共八十九页。,口服(kuf)降糖药物适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠(rnshn)使用口服降糖药，血糖控制不满意者,第六页，共八十九页。,口服(kuf)降糖药物分类,1.促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2.提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3.抑制(yzh)肠道葡萄糖吸收-葡萄糖苷酶抑制剂 4.以肠促胰岛素为基础的治疗 DPP-抑制剂 GLP-1受体激动剂,第七页，共八十九页。,降血糖药物(yow)胰岛素促泌剂,1.磺脲类药物 2.非磺脲类药物,第八页，共八十九页。,磺脲类降糖药作用(zuyng)机制,药物 胰岛B细胞磺脲受体 抑制依赖ATP的K通道使之关闭 细胞内K+,正电荷,细胞膜去极化 使电压依赖的Ca+通道开放 细胞外Ca+进入到细胞内 刺激(cj)胰岛素分泌,第九页，共八十九页。,常用(chn yn)磺脲类降糖药,长效类(24h)：格列本脲格列齐特缓释片格列美脲格列吡嗪控释片,中效类(10-16h)：格列齐特短效类(8-10h)：格列吡嗪格列喹酮,第十页，共八十九页。,11,磺脲类（SU）药物(yow)分类：,第一代磺脲类 甲苯(ji bn)磺丁脲TolbutamideD860 氯磺丙脲P607第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide优降糖)格列齐特(Gliclazide达美康)格列吡嗪(Glipizide瑞易宁、美吡达)格列喹酮(Gliquidone糖适平)格列波脲(Glibornuride克糖利)第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride-亚莫利),2型糖尿病的药物(yow)治疗,（三）临床知识,第十一页，共八十九页。,亚莫利 促进(cjn)胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺(yxin)细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合,第十二页，共八十九页。,亚莫利依赖于葡萄糖的浓度(nngd)的生理性胰岛素分泌,第十三页，共八十九页。,亚莫利同时促进(cjn)胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,第十四页，共八十九页。,格列美脲：新一代的磺脲类降糖药,独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低每天一次，有效控制24小时血糖(xutng)。服用方便，不受餐时影响。增加体重很少剂量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg,QD,第十五页，共八十九页。,=达美康80mg/片,达美康缓释片30mg/片,第十六页，共八十九页。,每日一次服药(f yo)（5-20mg，5mg/片）,格列吡嗪控释片(瑞易宁),第十七页，共八十九页。,长效类优降糖（格列本脲）,第十八页，共八十九页。,常用(chn yn)磺脲类降糖药-短效类,第十九页，共八十九页。,磺脲类药物降糖的特点(tdin),空腹血糖(xutng)越高，降糖幅度越大,在一定(ydng)剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,发挥药效需有一定残存的胰岛功能（30%以上）。加重B细胞负担 继发失效,第二十页，共八十九页。,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%，糖适平为1.0%，美吡达为0.59%，格列美脲为1.0%。体重增加胃肠道反应：恶心、腹胀(少见)肝功损害(snhi)：少见皮疹：少见血液系统损害：白血球、血小板减少(少见)磺胺过敏者慎用,第二十一页，共八十九页。,非磺脲类促泌剂 格列奈类,第二十二页，共八十九页。,格列奈类,瑞格列奈：0.5 mg4 mg 3/日(餐前服)最大剂量(jling)为16mg/日那格列奈：60-120mg 3/日(餐前服),第二十三页，共八十九页。,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,第二十四页，共八十九页。,生理性的胰岛素分泌(fnm),朱禧星.现代(xindi)糖尿病学 第一版Polonsky KS et al,N Engl J Med 1996,胰岛素(mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,时 间,正常游离(yul)胰岛素(平均),进餐,进餐,进餐,第二十五页，共八十九页。,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90,120,150,180,Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001,OGTT 时早期胰岛素分泌(fnm)的特点,时间(shjin)(分),血糖(xutng)(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),第二十六页，共八十九页。,Laaksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.Poitout V,et al.Annu Rev Med 1996;47:69-83.Caumo A,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep;287(3):E371-85.Kashyap S,et al.Diabetes.2003 Oct;52(10):2461-74.Festa A,et al.Circulation 2003;108;1822-1830;,早相胰岛素分泌(fnm)受损的后果,早时相胰岛素分泌(fnm)受损,第二十七页，共八十九页。,瑞格列奈的药理(yol)特点,起效快：15分钟作用(zuyng)时间短：1小时达峰代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，空腹血糖下降低血糖发生少，不影响体重,第二十八页，共八十九页。,Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,唐力快速(kui s)恢复胰岛素第一时相分泌,给药后时间(shjin)(h),唐力120 mg,安慰剂组n=8,钳夹,给药,瑞格列奈2 mg,P 0.05 唐力 vs 瑞格列奈,血浆(xujing)胰岛素浓度（uU/m）,*,*,*,*,T2DM患者，给药后20分钟，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加,第二十九页，共八十九页。,唐力高度(god)选择性作用，有良好的心脏安全性,唐力对胰岛细胞(xbo)高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性,*P0.01*P0.05注：与50%KATP酶结合所需要的药物浓度。所需浓度越高，说明药物 对该通道(tngdo)影响越小。,Hu S,et al.J Pharmacol Exp Ther.1999 Dec;291(3):1372-9.,第三十页，共八十九页。,胰岛素促泌剂的选药原则(yunz),可作为(zuwi)非肥胖2型糖尿病一线用药,老年患者或以餐后血糖(xutng)升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈类）,轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮、格列奈类,空腹和餐后血糖均高者可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特缓释片）,第三十一页，共八十九页。,胰岛素促泌剂的选药原则(yunz),根据依从性特点选择：依从性差或工作繁忙的患者可选择格列吡嗪控释片、格列美脲等，每日1次，非常方便(fngbin)饮食不规律者可选用格列奈类根据体重特点选择：对体重影响小的药物如格列美脲、格列奈类,第三十二页，共八十九页。,33,2型糖尿病的药物(yow)治疗,（三）临床(ln chun)知识,第三十三页，共八十九页。,34,格列奈类药物,2型糖尿病的药物(yow)治疗,（三）临床(ln chun)知识,第三十四页，共八十九页。,增加(zngji)胰岛素敏感性的药物,二甲(r ji)双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类,第三十五页，共八十九页。,商品名：格华止、卜可、美迪康、迪化糖锭半衰期 1.7 4.5小时，持续4 6小时。肾排率 90%每片 250mg、500mg、850mg每日剂量 500 2000mg，餐中/后口服。优点(yudin)：降体重，保护心脏，减轻胰岛素抵抗；与降糖灵比较不易引起乳酸酸中毒；价格便宜。,二甲(r ji)双胍 metformin,第三十六页，共八十九页。,37,二甲双胍作用(zuyng)部位,Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med.2002;137(1):25-33.Fry F,et al.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1991;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol.2006;547(1-3):192-9.,减少肠内葡萄糖吸收提高(t go)活性GLP-1水平,提高外周组织(zzh)葡萄糖利用,降低餐后血糖,降低餐后血糖,降低血糖,二甲双胍,降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖,通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出,降低游离脂肪酸水平,第三十七页，共八十九页。,38,二甲双胍全面(qunmin)干预CVD危险因素,UKPDS 34:二甲(r ji)双胍可以改善胰岛素敏感性1,仅二甲(r ji)双胍能降LDL-C达10mg/dl 4,二甲双胍不影响体重4,全面降糖机制，降低A1c达1-2%2,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998(9131);352:854865.Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009;Issue 4 Bolen S,et al.Ann Intern Med.2007;147(6):386-99.,轻微降低舒张压3,第三十八页，共八十九页。,第三十九页，共八十九页。,双胍类药物不良反应及禁忌症,不良反应：主要为胃肠道反应(fnyng)解决方法：小剂量开始、餐中或餐后服用、使用肠溶制剂禁用或慎用：1.酮症酸中毒 2.缺氧状态（心肺功能不全、贫血）3.肾功能不全(SCr1.5mg/dl(男性)、1.4mg/dl(女性)(CCr60ml/min)4.肝功能不全 5.使用造影剂时暂停用二甲双胍,第四十页，共八十九页。,如何(rh)选择双胍类降糖药?,是体重正常、超重或肥胖(fipng)伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量与促泌剂、胰岛素增敏剂、拜糖平、DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂有协同作用,第四十一页，共八十九页。,42,增加外周组织(zzh)摄取和利用葡萄糖药