2022年医学专题—乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院.ppt

北京(bi jn)京科肝泰医院,乙肝的治疗(zhlio)及肝硬化患者的管理,第一页，共七十六页。,慢乙肝抗病毒治疗药物不断(bdun)问世,1992,IFN 被批准(p zhn)CHB 治疗1,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌(n i)的关系7,8,*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,Liaw,et al.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,第二页，共七十六页。,慢乙肝防治(fngzh)指南不断更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,Keeffe Algorithm10,APASL11,Keeffe Algorithm8,Keeffe Algorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,中国(zhn u)指南?,2009,EASL12,1.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS 50:227242.13.慢性乙型肝炎防治(fngzh)指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357,中国指南13,第三页，共七十六页。,各指南推荐(tujin)内容的差异和共同点,第四页，共七十六页。,相似相异:地区、国家指南推荐(tujin)的比较,相同源于病因一致疾病自然史相同能够获得的治疗手段相似(xin s)预防、干预的临床结局相似差异源于疾病人群特征不同治疗、检测手段受限经济发展不均衡,第五页，共七十六页。,CHB临床治疗中的里程碑事件及最终(zu zhn)治疗目标,HBeAg(+)CHB,开始(kish)治疗,PCR阴性(ynxng),HBeAg血清学转换,HBeAg转阴,维持PCR阴性,HBsAg转阴,HBeAg(-)CHB,开始治疗,ALT复常,PCR阴性,维持PCR阴性,HBsAg转阴,肝脏炎症和纤维化,最终治疗目标预防-肝硬化-肝功能衰竭-HCC延长生存期,1.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2;2.Lok ASF,第六页，共七十六页。,CHB治疗目标(mbio)：08-09年最新指南,2009年最新AASLD共识声明1因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制延缓疾病进展.最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期2008年最新CHB治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBV DNA在尽可低的水平(即，达到持久的HBV DNA抑制)2009年最新EASL实践指南3乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡(swng)，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY,September 2009 E.B.Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line,第七页，共七十六页。,核苷初治患者(hunzh)治疗指征,第八页，共七十六页。,核苷初治HBeAg(+)患者(hunzh):治疗推荐,第九页，共七十六页。,核苷初治HBeAg(-)患者(hunzh):治疗推荐,第十页，共七十六页。,大多数HBeAg(+)患者经过短期(dun q)治疗后无法达到HBeAg血清学转换,*对照组HBeAg(+)患者1年数据，除非(chfi)另行说明,只有少数患者治疗(zhlio)可达到HBeAg转阴和血清学转换,Keefe E.Clin Gastro and Hep 2008.doi:10.1016/j.cg,第十一页，共七十六页。,强效且高基因(jyn)屏障核苷类似物时代的慢乙肝治疗策略,第十二页，共七十六页。,“双重保护(boh)”的概念1,慢乙肝治疗的首要目标(mbio):持久HBV 抑制2-4,强效长期抑制(yzh)病毒,高基因屏障避免耐药,Jacobson I.J Hepatology 2008;48:pp687Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2:pp266Keeffe E.B,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line,第十三页，共七十六页。,在初治患者中使用正确(zhngqu)的药物开始抗病毒治疗,1.J Fung et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology 23(2008)118211922.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7,初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该(ynggi)是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物2,第十四页，共七十六页。,小结(xioji),慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选(shu xun)多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬化患者,E.B.Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2;pp278EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,第十五页，共七十六页。,慢乙肝治疗(zhlio)目标,慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治疗条件下，HBV 不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治疗的临床目标：预防或逆转(nzhun)并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率,第十六页，共七十六页。,临床上达到治疗目标(mbio)面临的问题和挑战,指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标长期治疗中面临的主要(zhyo)问题耐药问题 长期不规范治疗产生的临床耐药人群 逐渐增多的多药耐药患者难治人群,第十七页，共七十六页。,一旦(ydn)耐药出现,耐药的病毒可以(ky)”保存”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播,机体(jt),肝脏,肝细胞,细胞核,cccDNA,Locarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431,第十八页，共七十六页。,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L-核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,从药物(yow)分子结构看耐药通路,Locarnini et al.Journal of Hepatology 44(2006)593-606,第十九页，共七十六页。,由于HBV耐药通路的存在限制了后续药物(yow)的选择,S.Locarnini el at.Journal of Hepatology 2007,S1,V46,S192;Abstract 505Brunelle MN el at.Hepatology 2005;41:1391-1398,第二十页，共七十六页。,核苷类似物在核苷初治患者(hunzh)中的累积耐药发生率,非头对头(du tu)研究;不同的患者人群和试验设计,EASL HBV Guidelines.J Hepatol.2009;50:227-242.Tenny DJ,et al.EASL 2009.Abstract 20.,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,第二十一页，共七十六页。,降低(jingd)耐药的策略,挽救预测(yc)预防,第二十二页，共七十六页。,Lok ASF 45:507539.,预防(yfng)耐药策略,第二十三页，共七十六页。,拉米夫定耐药导致(dozh)临床难治群体,恩替卡韦单药治疗HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)48周的应答(yngd)情况,*所有HBV DNA值 通过Roche COBAS Amplicor PCR 检测(jin c)。未完成者=失效分析.,初治患者恩替卡韦0.5mg,LVD耐药患者恩替卡韦1.0 mg,HBV DNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml),恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率,ETV耐药突变的患者比例*(%),TT Chang el at.The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at.Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al.J Hepatol.2007;46(suppl1):s294,第二十四页，共七十六页。,拉米夫定耐药导致临床(ln chun)难治群体,1,0.1,核苷初治患者(hunzh),LVD耐药患者(hunzh),10,HBV DNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml),ADV耐药突变的患者比例*(%),阿德福韦单药治疗初治患者(n=38)和拉米夫定耐药患者(n=57)48周的应答情况,p=0.01,-4.04,-2.39,Lee Y-S et al.Hepatology 2006;43:1385-91,0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LVD耐药患者,18%,10/57,0/38,*N236T 或 A181T/V,第二十五页，共七十六页。,预测(yc)耐药需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案临床实际：仍在采用晚期挽救治疗预测耐药的策略难以将耐药降到最低,预防(yfng)耐药策略,第二十六页，共七十六页。,Roadmap预测(yc)的概念,Keeffe EB,et al.Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897.,12周检测:原发应答(yngd)判断,病毒学应答(yngd),早期治疗失败,依从性良好,依从性不好,24周检测:早期应答,