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第四章 临床疗效研究,实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则,第一节 实验性研究基本概念,关于坏血病的防治实验,18世纪，人们对坏血病和VitC都还没有足够的认识。1747年，James Lind，英国海军外科医生，进行了流行病学史上第一项实验性研究。在Salisburg船上照顾12名坏血病人。在常规饮食的基础上，12人，分成6组，每组2人，分别补充不同的饮食添加剂：1.1夸特苹果汁 2.芳香硫酸盐配剂，每次25滴，每日3次 3.空腹服醋2匙 4.半品脱海水 5.2个柑橘和1个柠檬 6.肉蔻合剂 Lind指出，含枸橼酸的水果治愈了坏血病，并有可能预防坏血病。直到1920年，坏血病才被认为与饮食缺陷有关。,几乎完全康复,实验人群,随机,分组,实验组,对照 组,干预措施,对照措施,无效应,有效应,有效应,无效应,abcd,a,a+b,c,c+d,现在,将来,比较,流行病学实验性研究的结构模式,随访,随访,实验性研究的基本特点,1.前瞻性研究 即必须直接跟踪研究对象2.干预措施 给予实验组某种疫苗、药物、保健设施3.随机分组 研究对象随机分为实验组和对照组4.平行对照 设立平行的实验组和对照组,实验性研究分类,（一）按研究对象和处理单位划分社区试验 community trial 非病人 预防性试验 观察预防措施效果 干预试验 验证病因作用临床试验 clinical trial 病人,图1 社区试验研究的结构示意图,研究对象：未患所研究疾病者，以人群个体为基本观察单位，一般在高危人群中进行。研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。,2,研究对象：病人（住院病人或非住院病人）以个体病人为研究单位进行分组 研究目的：考核某种药物或治疗方法的效果和评价,（二）按所具备设计的基本特征划分,平行随机化对照试验 前瞻性 干预措施 随机分组 平行对照 类实验,类实验 quasi-experiment,一项实验研究缺少流行病学实验研究的一个或几个特征，这种实验就叫类实验，或半实验(semi-experiment)。（1）不设对照组（2）设对照组，但不是随机分组的。可用于临床试验和社区试验研究。常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况下。,自身前后对照与已知的不给措施的结果比较,实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则,临床疗效评价研究设计内容和原则,(1)有明确的研究目的和检验假说(2)确定具有临床意义的最小疗效疗效考核指标(根据临床重要性、实用性和可行性)(3)明确规定研究对象的条件(入选标准和排除标准)(4)正确设立对照组、进行随机化分组(5)计算出需要研究的病例数（计算样本大小）(6)订出治疗方案（所采用的干预措施、步骤和时间，中止治疗的原则）(7)采用盲法原则(8)选用正确的统计分析方法(9)对结果作出正确的解释,第二节 立题依据,一、临床试验的设想来源根据基础研究、临床研究和流行病学研究，所获有关疾病的病因、危险因素和发病机制以及预后因素，进而提出防治的设想。通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法。,二、遵循医学伦理原则,（一）赫尔辛基宣言 1964年第13次世界卫生大会通过 1983-2008，5次世界卫生大会修订,涉及人体生物医学研究的伦理准则定：凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础上，证明对患者有效和安全，方可进行人体试验，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。P.46,（二）药物临床试验质量管理规范 good clinical practice,GCP 中国药品监督管理局 1999年颁布 中国食品药品监督管理局 2003年重新颁布,是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察稽查、记录、分析总结和报告，是为了保证临床试验数据的科学、可靠以及受试者的权利和安全而制定的临床试验的标准。P.47,（三）遵循人道主义原则,科研设计要严谨,要经过多次反复试验证明措施对人体无害后,才能运用到人,或出现某些有害作用后及时消除,这样就是坚持人道主义原则了。,实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则,第三节 研究设计的基本要素,一、研究对象二、研究因素三、效应指标,原发性高血压病人,随机分组,试验组,对照组,舒张压90mmHg,新降血压药,安慰剂,平均血压下降值,平均血压下降值,研究对象,研究因素,效应指标,（一）研究对象的来源 来自哪一（些）地区？哪一级医院？门诊病人？住院病人？（二）选择研究对象的标准 诊断标准、纳入标准、排除标准,一、研究对象,一、研究对象,（二）选择研究对象的标准 1.诊断标准 国际疾病分类标准、全国性学术会议规定的诊断标准 自行拟订标准 2.纳入标准 对该试验反应较为敏感的病人。3.排除标准,3.排除标准,估计处理有害于某种特殊的病人;病情复杂、严重、需抢救的病人;病人已采取其他某种措施，估计对所采取的试验措施效应有影响者。同时患另一种可能影响本试验效果的疾病。还应考虑病人的性别、年龄、健康状况、某种特殊情况（如怀孕、哺乳等）及合作程度等。,例如,考核抗菌药物疗效,病人入选标准：成年人，1865岁；经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；细菌学证实，即致病菌培养阳性；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人需知情同意等。,考核抗菌药物疗效,病人的排除标准：药物或食物过敏史者；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；造血功能障碍（特殊情况例外）；妊娠及哺乳期妇女；精神状态不能很好合作者；正在应用其它抗菌类药物者等,（三）选择研究对象的重要原则,1.研究对象能从临床试验中受益2.研究对象的代表性3.研究对象的依从性,（四）研究对象的样本量 根据具体设计方案估计样本量,二、研究因素,2区分研究因素和非研究因素3研究因素应当标准化,一种药物,多种药物,一个剂量 单因素设计多个剂量 多因素设计,1.确定单因素或多因素及不同水平,单个剂量 多因素设计多个剂量 多因素多水平设计,考核某种药物或治疗方法的疗效时，,药物或疗法研究因素（处理因素）影响疗效的其他因素非研究因素（非处理因素）如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等。病人分组试验-研究因素不同 非研究因素均衡一致,3.研究因素应当标准化,在整个试验过程中研究因素应始终如一，保持不变。试验药物的批号、生产厂家、剂量、疗程、保 存方法手术和操作的熟练程度护理程序和内容中药的产地，采集季节以及制备方法,三、效应指标,痊愈有效病死 存活,药物手术,某病病人,处理因素 受试对象 效应指标,病程的长短,结局效应,选用合适的效应指标,三、效应指标,（一）选择效应指标的原则（二）选择合适的效应指标,例：观察某药物治疗冠心病的效果 效应指标：心绞痛发作次数 心动过速发作次数 血栓形成倾向 心肌收缩性 硝酸甘油酯消耗量 血脂降低水平,（一）选择效应指标的原则,1.关联性 所选指标与本次试验的目的有本质的联系。,疗效关联指标,疗效非关联指标预防冠心病的关联指标,2特异性,选用的指标既要与研究目的有本质联系，同时又不受其它因素干扰影响。光疗法 新生儿黄疸 光疗效果？特异指标：用黄疸测量计测定黄疸数字的变化癌胚抗原筛查癌症的指标，不具备高特异性消化道炎症血液中的癌胚抗原,3客观性,选用易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标。一般来说，化验室的检查结果 物理学检查结果 病理学的诊断意见 细菌学培养结果 比单纯的临床诊断更为客观可靠。,4灵敏性,指选用的指标能灵敏地显示研究因素的试验效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果。观察指标：临床症状、体征、血红蛋白、血清铁蛋白含量的变化。,5真实性和可靠性,真实性指观察值（或均值）与真值接近 的程度，主要受系统误差影响。可靠性指重复观察时，观察值与其平均 值接近的程度，其差值属于随机误差。,一般应注意以下关系：客观指标优于主观指标 如体征、化验、光检查、病理检查、心电图等优于自觉症状、主诉等。计量指标优于计数指标 将计数指标改为半定量指标也是一大进步，计量指标能反映处理效应的细微差别，或节省实验例数和检验次数。,（二）选择合适的效应指标,变异小的指标优于变异大的指标动态指标优于静态指标 如体温、疗效、免疫水平、体内激素水平变化等，可按时、日、月、疗程、年龄等作动态观察。必要时计量指标也可以作计数指标统计 如治疗后某计量指标由异常转为正常范围的人数统计或相反。所选的指标要便于统计分析选用成组配套的指标，可起到相互补充和相互核查的作用。,实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则,第四节 研究设计的基本原则,对照 control随机化 randomization 重复 repetition盲法 blinding,一、对照的原则（一）影响临床试验结果的因素,不能预知的结局霍桑效应安慰剂效应向均数回归现象潜在的未知因素的影响,（二）设置对照的意义,科学地评定药物疗效或措施效果；排除非研究因素对疗效的影响；确定治疗的毒副反应的正确方法。,(三)对照的类型,1.根据对照组所接受治疗性质）空白对照 blank control）安慰剂对照 placebo control）标准对照 standard control,2.根据对照组的设置方式,1）根据对照组和试验组的时间关系平行对照试验自身前后对照研究交叉对照试验2）根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价不同病例组的前后对照（历史性对照）,3.根据对照组选择方法,1）随机对照 randomized control 2)非随机对照 non-randomized control,二、随机分组,（一）目的和意义 随机化分组 两组具有相似的人口学特征、临床特征和预后因素（二）随机化分组方法 1.简单随机化 2.区组随机化 3.分层随机化,简单随机化,区组随机化,分层随机化,按照研究对象的不同特征先进行分层，在每一层内再进行简单随机化分组，使试验组和对照组的均衡性提高。分层因素选择：（1）所研究疾病或其并发症的危险因素；（2）对所研究疾病的预后有明显影响的因素；（3）遵守最小化原则。,对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用分层随机分配。病因：风湿性心脏病与非风湿性心脏病；心脏大小：心胸比例 0.50 和 0.50;病程：心房纤颤病程6个月 及 6个月。,（一）估计样本量的决定因素 1.研究因素的有效率 2.显著性水平（）3.把握度（1-）4.单侧检验与双侧检验（二）样本量的估计方法,三、重复的原则,比较试验组和对照组间均数差别：,式中 n1和n2分别为试验组和对照组的样本数，并假定相等；：估计的标准差；d：研究者期望的试验组与对照组均数的差值；Z：显著性水平相应的标准正态差；Z：相应的标准正态差。,举例:一项通过降低饮食中盐摄入量以降低血压值的研究，将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为12与10.3mmHg,设0.05，=0.10（双侧），两组血压差为5mmHg,各组需多少高血压病人做正式试验？,Z=1.96；Z=1.282;代入公式，得：,故可认为每组需105个病人做正式试验。,d=5,式中n1 和n2分别为试验组和对照组样本数，P1为试验组发生率 P2为对照组发生率 P1、P2 可从文献或预试验中获得。由于研究对象失访不易控制，一般可适