6.2抗心律失常和抗心绞痛药(1).ppt

第四章：心血管系统药物,第四章：心血管系统药物(第二节：抗心绞痛药),概述第一节：受体阻滞剂第二节：钙通道阻滞剂第三节：NO供体药物第四节：抗心率失常药物 钠通道阻滞剂 钾通道阻滞剂,习题,A 盐酸地尔硫卓 B 硝苯吡啶C 盐酸普萘洛尔 D 硝酸异山梨醇酯E 盐酸哌唑嗪91.具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂 92.具有硫氮杂卓结构的治心绞痛药93.具有氨基醇结构的受体阻滞剂 94.具有酯类结构的抗心绞痛药95.具有苯并嘧啶结构的降压药,钾离子通道,广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的影响也很大,同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。,钾通道阻滞剂,延长心肌细胞动作电位时程，从而延长有效不应期。但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期从而使心律失常消失，恢复窦性心律,常见的钾通道阻滞剂,胺碘酮,N-乙酰普鲁卡因胺,司美利特,索他洛尔,盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 盐酸盐,化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常，作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生蓄积中毒,钠通道阻滞剂,作用机制分类,奎尼丁,结构命名衍生物,奎尼丁衍生物,非对应异构体,结构命名,9S-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇（9S-6-Methoxycinchonan-9-ol）,钠通道阻滞剂分类,根据通道阻滞的选择性和特性不同，钠通道阻滞剂药物分为：Ia类 膜稳定剂，抑制钠离子内流 奎尼丁 普鲁卡因胺Ib类 缩短复极化，提高颤动阈值 美西律 利多卡因Ic类 减慢传导 氟卡尼 普罗帕酮,Ic类钠通道阻滞剂,特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。,氟卡尼,Ib类钠通道阻滞剂,美西律利多卡因妥卡尼,美西律 利多卡因 妥卡胺,钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失常，也是局部麻醉药。治疗作用的二重性因作用机制相似、作用部位不同而形成。,普鲁卡因胺,普鲁卡因胺,普鲁卡因,钠通道阻滞剂的作用机制,主要是抑制Na+内流抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度减慢，延长有效不应期,钙通道阻滞剂,概述二氢吡啶类代表：硝苯地平苯并硫氮卓类代表：地尔硫卓苯烷胺类代表：维拉帕米,本节内容回顾,主要学习内容,重点药物-硝苯地平-维拉帕米-地尔硫卓离子通道药物 阻滞剂和开放剂钙通道阻滞剂分类,维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,化学名：a-3-2-(3,4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-a-异丙基苯乙腈盐酸盐（戊脉安、异搏定）,结构特点：1：一个碱性的中心N原子通过连接二个烷基而构成的。2：手性，dL，药用消旋体。,理化性质：白色无臭结晶粉末，(盐酸盐)易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定,NO供体药物 P132,NO简介NO donor drugs 作用机理代表药物：硝酸甘油,本节内容回顾,主要学习内容,重点药物 硝酸甘油NO供体药物的作用机制,同类药物,Na2 Fe（NO）（CN）5,（硝普钠）,Molsidomine,鉴别反应,Nitroglycerin加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,硝基酯的碱水解反应,亲核取代SN2b-氢消除反应a-氢消除反应,习 题,下列叙述中哪项与下列结构的药物不符(D)A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸 B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛 E、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用(A DE)A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用 C、亚硝酸类药物仍然无效 D、亚硝酸类药物仍然有效 E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性,硝酸甘油（Nitroglycerin),理化性质：浅黄色油状液体，中性和弱酸性条件下相对稳定，碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇、烯类化合物和醛鉴别反应,化学名：1，2，3-丙三醇三硝酸酯,临床应用：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点是吸收快，起效快缺点：连续使用易产生耐药性,同类药物,习 题,NO概述,Furchgott和Zawadzki于1980年证明乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的存在，而这一舒张反应是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子(EDRF)所介导。随后的研究表明EDRFD的本质即为一氧化氮。如今 NO已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，1992年NO被美国著名的Science杂志选为“明星”分子。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食,VIAGRA,NO简介,内源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下与O2结合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并释放出一氧化氮。NOS根据存在的细胞类型来分共三种：型为神经元型（nNOS），为钙依赖性酶，主要分布在脑组织 型为诱导型（iNOS）,为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。型为内皮型NOS（eNOS），为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中。,NO简介,NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。在循环系统中，NO作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用。在中枢神经系统中，NO也可作为一种信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节等 NO在免疫功能调节中起着十分广泛而又复杂的作用,受体阻滞剂,概述受体阻滞剂分类受体阻滞剂的发展代表药物：普萘洛尔受体阻滞剂的构效关系同类药物,前药原理在受体阻滞剂中的应用,Bopindolol,肾上腺酮类型,受体阻滞剂的构效关系,受体阻滞剂的发展,b肾上腺素受体阻滞剂（又称b-受体拮抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学进展的里程碑之一。广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。,Propranolol 的开发,异丙肾上腺素是一个较强的-受体兴奋剂，1950年美国Lilly公司，3，4-二氯肾上腺素，是-受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。丙奈洛尔（Pronethalol），无拟交感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向。,Propranolol 的开发,在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基（OCH2),得到无拟交感活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究-受体阻滞剂的模式药物。,美托洛尔酒石酸盐 P109,结构命名,美托洛尔（Metoprolol Tartrate）,1异丙氨基3【对（2甲氧基乙基）苯氧基】2丙醇（L-(+)-酒石酸盐（2：1）,普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride又名：心得安非选择性b受体阻滞剂临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。,结构特点 理化性质取代芳环 对光、酸不稳定（硅钨酸鉴别）氧代丙醇（仲醇）溶于水、乙醇手性中心 S构型R构型，药用外消旋体仲胺 显碱性,习 题,习 题,下列叙述中哪项与普萘洛尔不符（B）A、为非选择性b受体阻滞剂B、对热及光稳定C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体D、与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀E、主要代谢物为萘酚，以结合方式排泄,概述,存在b1和b2两种受体亚型前者存在于心脏，后者分布于血管和支气管平滑肌。同一器官可同时存在b1和b2亚型，心房以b1为主，但同时含有1/4的b2受体。在人的肺组织中，b1与b2受体之比为3：7。,b-受体阻滞剂分类,以两种受体亚型亲和力的差异分类1）非选择性b-受体阻滞剂 同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用；2）选择性b1受体阻滞剂3）非典型的b受体阻滞剂,地尔硫卓,1：结构与化学名(地尔硫卓)2：结构特点(地尔硫卓)3：光学活性体(地尔硫卓)4：代谢(地尔硫卓)5：临床用途(地尔硫卓)6:Diltiazem的构效关系7：习题,习 题,下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮杂卓环B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋体E、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用,7:Diltiazem的构效关系,6：临床用途(地尔硫卓),作用：高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用，临床用途：临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。长期服用，对预防心血管意外的发生有效，无耐药性或明显副作用发生。,5：代谢(地尔硫卓),Diltiazem口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为2560%左右，体内有效期为68hr。Diltiazem可经肝肠循环，,4：合成(地尔硫卓),以2-氨基硫酚与4-甲氧苯基缩水甘油酸酯反应而得,3：光学活性体(地尔硫卓),活性大小顺序为 顺式d-顺式dl-顺式l-反式dl-体冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-cis异构体。,2：结构特点(地尔硫卓),Diltiazem为苯并硫氮卓类衍生物，分子结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体，反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体，,1：结构与化学名(地尔硫卓),（2S-顺）-(+)-5-2-（二甲氨基）乙基-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one,硝苯地平Nifedipine,1：结构与化学名（Nifedipine）2：理化性质（Nifedipine）3：吸收和代谢（Nifedipine）4：Nifedipine临床作用5：Nifedipine的构效关系6：研究方向7:习题,习题,135、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符合（BCDE）A、2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氢2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，几乎不溶于水D、遇光不稳定E、抑制心肌细胞对钙离子的摄取,二氢吡啶类药物的研究方向,1）更高的血管选择性2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管3）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用,尼莫地平,尼卡地平,尼索地平,氨氯地平,脑血管,冠脉,5：Nifedipine临床作用,为钙通道阻滞剂中特异性高，作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等，可与b-受体阻滞剂，强心甙合用。,6：Nifedipine的构效关系,激活开放钙通道的二氢吡啶类1,Nifedipine的空间结构,Nifedipine的空间结构,X-射线晶体学研究结果二氢吡啶类化合物是手性分子空间结构激活开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别光学异构体的作用不同,光学异构