2022年医学专题—线粒体脑肌病(1).ppt

线粒体脑肌病,2010-04-29,第一页，共七十页。,一 定 义,线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是指由线粒体基因(jyn)或细胞核基因(jyn)发生缺失或点突变导致的线粒体结构和功能异常,引起细胞呼吸链及能量代谢障碍,主要累及脑和横纹肌的一类疾病,第二页，共七十页。,60年代,Luft等于1962年首次报道了线粒体肌病 由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代谢状态随后,En-gel在光镜下观察不整边红纤维(sRRF)1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的点突变Holt在线粒体脑肌病中证实有mtDNA的减失从而(cng r)使人们对线粒体病有了崭新的认识。,发展(fzhn)历程,第三页，共七十页。,二 线粒体,线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生物氧化,从而产生能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物(d w),经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源,第四页，共七十页。,线粒体的形态(xngti),一般呈粒状或杆状，也可呈环形，哑铃(ylng)形、线状、分杈状或其它形状。主要化学成分是蛋白质和脂类，其中蛋白质占线粒体干重的65-70%，脂类占25-30%。,第五页，共七十页。,线粒体由内外两层膜封闭，包括(boku)外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。,第六页，共七十页。,线粒体的功能(gngnng),产生(chnshng)能量 线粒体是细胞的动力工厂，三羧酸循环和氧化磷酸化均在线粒体内进行生成自由基调节细胞凋亡,第七页，共七十页。,线粒体DNA-mtDNA,线粒体病的临床(ln chun)特征是由mtDNA的遗传特性决定的每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平均有5个mtDNA 分子mtDNA是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组,第八页，共七十页。,与的主要不同之处包括(boku)以下四个方面,非孟德尔的母系遗传(ychun)：为母系遗传(ychun)，发生在生殖细胞系中的突变能通过女儿传递给子代，引起母系家族性疾病，而在发育过程中体细胞发生的突变则会引起散发性疾病和与年龄相关的氧化磷酸化（）活性降低,第九页，共七十页。,异质性与阈值效应：线粒体几乎存在于人体的所有细胞中，且每个细胞中含有成百上千个线粒体，有害的突变基因常常仅影响部分，这就使细胞、组织中同时存在野生型和突变型，这种野生型和突变型同时存在的现象称为异质性。当突变数目达到某一数量时，可引起某组织或器官的功能异常而出现临床症状(zhngzhung)，这就是阈值效应。阈值的高低与该组织器官对线粒体产生的的依赖程度而定。对有氧代谢依赖程度高的组织其突变的病理阈值低于依赖于无氧糖代谢的组织,第十页，共七十页。,半自主复制与协同作用：虽有自我复制、转录和编码功能，但该过程还需要数十种编码的酶参加，如聚合酶、聚合酶与蛋白质合成酶等，因此基因的表达同时也受的制约，两者具有协同作用。线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。同时，缺乏有效的修复系统及组蛋白的保护，加之位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变，因此其突变频率约为的倍，此外对突变的固定也比快倍，而且体细胞新生突变会随着(su zhe)年龄的上升而逐渐积累。,第十一页，共七十页。,nDNA改变(gibin)引起的线粒体功能障碍,呈孟德尔遗传编码线粒体蛋白的基因缺陷 线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损 大多(ddu)由nDNA突变造成的线粒体病（包括Leigh综合征、MNGIE、MDS）都是常染色体隐性的，意味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同的点突变。,第十二页，共七十页。,上述mtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下特点:多呈母性遗传特征,但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐性遗传;儿童好发,多伴有体格和智能发育(fy)迟滞;脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累;可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征;进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此同时又有其他新的症状出现;同一症状和体征也可有多次缓解、复发;线粒体病也可以表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。,第十三页，共七十页。,线粒体疾病主要分为两大类：遗传性和获得性疾病，前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间的通讯障碍，后者主要由毒素、药物和衰老引起(ynq)。目前的主要研究集中于线粒体DNA突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。,三 线粒体脑肌病,第十四页，共七十页。,许多人类疾病的发生(fshng)与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。,第十五页，共七十页。,线粒体结构、功能异常可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉(jru)受累最为多见,第十六页，共七十页。,1.神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。2.眼：眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动(yndng)动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。3.心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。,多系统(xtng)损害,第十七页，共七十页。,4.肝：肝功能衰竭（仅在mtDNA缺失综合征患儿中常见(chn jin)）。5.肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。6.骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋7.消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。8.胰腺：糖尿病。9.耳：神经性耳聋（mtDNA 的突变有可能导致内耳毛细胞、血管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能）,多系统(xtng)损害,第十八页，共七十页。,Kearns-Sayre综合征（KSS）Leigh综合征 线粒体DNA缺失(qu sh)综合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS）线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS）肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF）,临床(ln chun)分型,第十九页，共七十页。,线粒体神经(shnjng)消化道脑肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE）神经病、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy,ataxia and retinitis pigmentosa，NARP）Pearson综合征 进行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia，PEO）,临床(ln chun)分型,第二十页，共七十页。,三种最常见(chn jin)类型,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）Kearns-Sayre综合症（KSS）肌阵挛癫痫(dinxin)伴不整边红纤维综合症(MER-RF),第二十一页，共七十页。,线粒体脑肌病伴乳酸(r sun)中毒和卒中样发作综合症（MELAS）线粒体脑肌病,第二十二页，共七十页。,MELAS临床(ln chun)特点：,母系(mx)遗传1040岁发病，10岁前发育正常。首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下痴呆及乳酸血症,第二十三页，共七十页。,MELAS影像学,CT可见(kjin)30%70%苍白球钙化MRI皮层有层状异常信号的特征所见。,第二十四页，共七十页。,第二十五页，共七十页。,第二十六页，共七十页。,第二十七页，共七十页。,第二十八页，共七十页。,病灶(bngzo)影像特点,病灶(bngzo)影像特点与脑梗死类似,也可呈多发性、对称性、迁移性脑梗死样病变。病灶局部血脑屏障完整血管异常可能与脑动脉血管平滑肌和内皮细胞中线粒体功能异常有关,血管狭窄亦可导致脑缺血。,第二十九页，共七十页。,病变代谢(dixi)情况,发作期显示病灶区葡萄糖代谢明显升高,说明患侧脑血流量和代谢增加(zngji)。脑灌注扫描检查,显示患者在卒中样发作期间,局部脑血流量增加随访观察无脑灌注缺血区,第三十页，共七十页。,病变(bngbin)代谢情况,波谱观察病变的2和高信号区 乙酰天门冬氨酸/肌酸(/)比值降低乳酸/肌酸(/)比值升高临床症状被控制后,其/比值仍持续增加,脑实质乳酸呈弥漫升高。其根源在于线粒体机能障碍导致呼吸链缺陷,病灶区低代谢和继发性低灌注,使乳酸水平(shupng)持续增加受累细胞产生的乳酸产物和(或)许多异常线粒体经无氧糖酵解,造成乳酸清除率缓慢。,第三十一页，共七十页。,第三十二页，共七十页。,MELAS基因(jyn),已发现4种点突变与大多数MELAS病例有关，其中3种分别在第3243、3250和3271位核苷酸，影响编码mtRNA基因另一种突变涉及呼吸链复合体第4亚单位的编码区域(qy)，亦有涉及复合体、多个呼吸链酶的联合缺陷,第三十三页，共七十页。,MELAS的CNS病理学,以出现(chxin)灶状坏死性病变为特征多表现为脑组织内的多发性软化灶,脑软化灶可以单个、孤立存在,也可以互相融合。软化灶的大小不等,并可以形成囊腔病变主要累及双侧大脑半球皮层,以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主,并多位于脑回的顶部,而脑沟的深部很少见到软化灶大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干的病变轻微或缺如,第三十四页，共七十页。,MELAS的CNS病理学,病变区域内神经细胞进行性退变,并逐渐减少、脱失病变周围有星形胶质细胞增生,并且可以见到小血管异常增多,增生的血管管腔大小不等,厚薄不均造成这种血管改变的原因,既有原发性线粒体血管病的因素,也可以有继发性皮层病理改变的因素,但并非是动脉梗塞所致(su zh)。MELAS临床表现中的卒中样发作,可能就是由于这些远端的异常血管网的局部渗出出血或循环障碍所导致的。与动脉源性所致的梗塞不同,MELAS的病变范围并不按动脉供血区分布,影像学表现为皮层及皮层下的多发病灶,第三十五页，共七十页。,MELAS的CNS病理学,铁质沉积,以基底节,尤其是苍白球易发生此改变,其次为丘脑、齿状核和间脑。因此,MELAS的CT及MRI除了“梗塞样”病灶外,常见有基底节的钙化。MELAS可以出现脑组织的海绵状改变,并多累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。曾报道(bodo)过累及大脑白质、视神经和桥脑的海绵状脑改变。但MELAS中,大脑白质和脊髓很少发生脱髓鞘性病变。,第三十六页，共七十页。,第三十七页，共七十页。,Kearns-Sayre综合症（KSS）,第三十八页，共七十页。,KSS临床(ln chun)特点,多在20岁前发病视网膜色素变性心脏传导阻滞眼外肌麻痹其他发病症状可有头痛发作(fzu)、肢体无力、矮小、智能低下,少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低。肌活检少数病人可见RRF和异常线粒体,CT和MRI有的可见基底节钙化和白质病变。,第三十九页，共七十页。,完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性(binxng)，心脏传导阻滞三联征不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。,第四十页，共七十页。,KSS影像(yn xin),CT:苍白球钙化MRI:皮层和白质异常(ychng)信号。,第四十一页，共七十页。,KSS基因(jyn),基因(jyn)检测特点为mtDNA缺失或大量重排。,第四十二页，共七十页。,KSS的CNS组织(z