2022年医学专题—第13章-抗癫痫药及抗惊厥药(1).ppt

第13章 抗癫痫药及抗惊厥药,第一页，共七十一页。,第一节抗癫痫药 癫痫病(epilepsy)历史悠久，有关记载最早见于公元前2080的古巴比伦书籍中。古代人们认为是魔鬼缠身所致，人们用河马，海龟血驱鬼避邪，后来有的用灌肠导泻等方法。公元前四世纪希腊医生Hippocrates提出是脑功能异常所致，未被人们所接受。18世纪人们认为与性过度和手淫有关。19世纪甚至有人提出用阉割方法治疗男性(nnxng)病人。进入本世纪后，癫痫治疗进展迅速。,第二页，共七十一页。,癫 痫,第三页，共七十一页。,癫痫（epilepsy）是多种病因引起的长期反复发作性的大脑功能失调。其特征(tzhng)为发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功能失调。表现为突然发作性的短暂的运动、感觉、意识和植物神经功能异常,可伴有脑电图改变。癫痫的治疗应长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。,第四页，共七十一页。,按照病因可分为两大类：1.特发性癫痫(dinxin)患者的脑部并无可以解释症状的结构变化或代谢异常，而和遗传因素关系密切。2.症状性癫痫(dinxin)由多种脑部病损和代谢障碍：1)先天性疾病;2)颅脑外伤;3)脑膜感染、寄生虫病、颅内肿瘤、脑血管疾病;4)中毒：铅、汞、一氧化碳、乙醇，以及全身性疾病如妊娠中毒、尿毒症，均能产生病性发作。5)营养代谢疾、病变性疾病。,第五页，共七十一页。,癫痫（epilepsy）通常(tngchng)分为两大类：1.部分性发作:包括单纯性部分性发作,复杂性部分性发作和继发强直阵挛性部分性发作.2.全身性发作（generalized seizures）:主要包括强直阵挛发作与癫痫持续状态（又称癫痫大发作）、失神发作,非典型失神发作,肌阵挛性发作,和婴儿肌阵挛性发作。上述各类癫痫中以大发作最为常见，亦有部分患者可同时伴有两种类型的混合性发作。,第六页，共七十一页。,祝大家(dji)学习顺利!,2004-8-14,第一节 抗癫痫药,图232页,第七页，共七十一页。,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展(fzhn)较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,第八页，共七十一页。,常用(chn yn)药物,苯妥英钠(phenytoinsodium，又叫大仑丁，Dilantin)苯巴比妥(phenobarbital，鲁米那Luminal)扑米酮（扑痫酮）卡马西平(carbamazepine，又名酰胺咪嗪)乙琥胺(ethosuxide，又名柴朗丁，Zarontin)苯二氮卓类（benzodiazepines）,第九页，共七十一页。,抗癫痫药物的作用机制(jzh)：抑制癫痫病灶神经元的过度放电，或作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。,第十页，共七十一页。,这些作用的基础与其增强GABA介导的突触抑制作用有关，如:1.苯二氮类(benzodiazepines)和苯巴比妥(phenobarbital)激动GABAA受体、促进GABA介导的氯通道开放。2.噻加宾(tiagabine)抑制GABA的摄取(shq)、增加突触后膜的GABA的浓度。3.氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA转氨酶活性、减少GABA的灭活。,第十一页，共七十一页。,一些药物的作用与阻滞离子通道有关，如phenytoin，carbamazepine等可通过阻滞细胞膜电压依赖性Na+通道（valtage-dependent Na+channels），抑制Na+的内流而降低膜的兴奋性。此外，某些药物如氟桂利嗪(flunarizine），phenytoin和ethosuximide的效应可能(knng)还与阻滞Ca2+通道有关，以及抗痫灵（antiepilepsirine）与增加脑内5-HT含量有关。,第十二页，共七十一页。,【体内过程】1.口服吸收慢而不规则，连续服用(f yn)治疗量需经610天才能达到有效血药浓度。因此，常先用phenobarbital等作用较快的药物控制发作，在改用phenytoin的同时，一般将本药与前用的药合用710天。,苯妥英钠(Phenytoin,大仑丁dilantin),第十三页，共七十一页。,2.治疗癫痫持续状态时宜静脉注射。其血浆(xujing)蛋白结合率约为90，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。3.血药浓度的个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。,第十四页，共七十一页。,Phenytoin抗癫痫和抗心律失常等作用与其对多种细胞膜如神经细胞和心肌细胞的膜稳定作用有关。它对高频异常放电神经元的Na+通道具有(jyu)显著的阻滞作用，降低细胞膜的兴奋性，从而能抑制癫痫病灶神经元的高频异常放电及其放电的扩散。,【药理作用】,第十五页，共七十一页。,苯妥英钠阻断电压依赖性钠通:电生理和放射性配基-受体结合实验证实，苯妥英钠对于Na通道具有选择性阻断作用。治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻断小鼠大脑皮质神经元和脊髓神经元的持久高频反复放电（sustained high frequence repetitive firing,SRF）,SRF的形成是由于神经处于高度兴奋状态，Na依赖性动作电位不断形成的结果，其性质与电休克(xik)惊厥相似。苯妥英钠主要与失活状态的Na通道结合，阻断Na内流，这是苯妥英钠抗惊厥作用的主要机制。,第十六页，共七十一页。,阻断电压依赖性钙通道 治疗浓度的苯妥英钠能选择阻断L和N型-Ca 通道，但对哺乳动物丘脑神经元的T型-Ca通道无阻断作用，这可能与其治疗失神性发作无效有关。在较高浓度时也可抑制K+的外流,延长动作电位时程和不应期。此外，高浓度时也能抑制神经末梢对GABA的摄取(shq)和诱导GABAA受体增多，从而增强GABA介导的突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫痫病灶神经元高频放电的产生及其扩散有关。,第十七页，共七十一页。,1.抗癫 是常用的抗癫痫药，对癫痫大发作、单纯部分性发作和对精神运动性发作疗效较好，但对小发作无效或甚至加重。2.治疗外周神经痛 用于治疗三叉神经、舌咽神经(shyn-shnjng)和坐骨神经等神经性疼痛。其中对三叉神经痛疗效较好，使疼痛明显减轻，发作次数减少。3.抗心律失常。,【临床(ln chun)应用】,第十八页，共七十一页。,1局部刺激 口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。2齿龈增生 多见于儿童和青少年，发生率约20，一般停药36个月后可自行消退。3神经系统(shnjngxtng)反应：量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。,【不良反应】,第十九页，共七十一页。,4血液系统反应 抑制folinic acid的吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长期用药可致巨幼红细胞性贫血。5骨骼系统反应 诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。6过敏反应 可发生(fshng)皮疹、血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。7其他反应 偶见男性乳房增大、女性多毛症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫发作加剧，甚至诱发癫持续状态。,第二十页，共七十一页。,Phenytoin诱导肝药酶而加速多种药物如避孕药的代谢(dixi)和降低其药效。氯霉素等通过抑制肝药酶而提高phenytoin的血药浓度。Phenobarbital诱导肝药酶而加速phenytoin的代谢。,【药物(yow)相互作用】,第二十一页，共七十一页。,苯巴比妥 苯巴比妥(phenobarbital)低于镇静剂量即可选择性抑制癫痫灶的异常放电，并防止其扩散。不仅可防止惊厥的发生，还可消除先兆症状。本药对各型癫痫均有作用，其效果依次为：大发作、持续状态局限性、精神(jngshn)运动性发作小发作。本药特点为效果好，价格便宜，起效快(口服12小时)，本药也是防止大发作(尤其儿童)的首选药。,第二十二页，共七十一页。,扑米酮 扑米酮(Primidone，扑痫酮,去氧苯比妥)口服后吸收迅速而完全，3h血药达峰浓度。本药物除小发作外对所有癫痫均有效。有时它对其它药无效者仍有效。与苯妥英钠合用效果(xiogu)更佳。对癫痫大发作疗效优于phenobarbital，但对部分性发作疗效不及phenytoin和carbamazepine，对小发作无效。不宜与phenobarbital合用。扑米酮可引起嗜睡、共济失调等，偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。,第二十三页，共七十一页。,卡马西平 Carbamazepine30年前开始用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作(fzu)，大发作(fzu)效好（首选之一），对小发作(fzu)效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳。,第二十四页，共七十一页。,作用机制：与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测(jin c)血浓，调整剂量。,第二十五页，共七十一页。,丙戊酸钠 丙戊酸钠(sodium valproate)为一广谱抗癫痫药，临床用于各型癫痫,其抗癫痫机制与增强GABA的作用有关。它能促进脑内GABA生成和抑制其转化，使GABA含量增高；并能提高突触后膜对GABA的反应性。其毒性反应发生率与其它抗癫痫药相比相当低，常见有恶心、呕吐、食欲减退。中枢神经系统反应少，主要表现为嗜睡、平衡失调、乏力、震颤等。约20病人可出现严重(ynzhng)的肝损，应注意查肝功。,第二十六页，共七十一页。,乙琥胺 乙琥胺(ethosuximide),阻断丘脑神经元的T型-Ca通道。临床为治疗小发作的首选药。口服吸收完全，17小时血浆浓度达高峰。有效血药浓度为40100g/ml，患者一般可耐受160g/ml。血浆t1/2在儿童为30小时，成年人为60小时。本药毒性低，常见的副作用为胃肠道反应如厌食、恶心、呕吐等；其次为中枢神经系统症状如头痛、头晕(tu yn)、嗜睡等；偶见粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血。,第二十七页，共七十一页。,拉莫三嗪片(Lamotrigine)药理作用作用机制：阻断电压(diny)-使用-依赖性Na通道，同时抑制病理性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用)，也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。,第二十八页，共七十一页。,苯二氮卓类本类药物可抑制病灶放电向周围扩散，但不能消除这种异常放电。静注安定为癫痫持续状态的首选药。氯硝西泮的抗各种实验动物(dngw)发作的作用均强于安定，对小发作强于乙琥胺，但易产生耐受性。故乙琥胺仍为小发作之首选药。,第二十九页，共七十一页。,氯硝西泮:用于各型癫痫，特别是癫痫失神性发作(fzu)和肌阵挛性发作(fzu).地西泮:为癫痫持续状态首选药。硝西泮:用于癫痫肌阵挛性发作和不典型失神性发作。,第三十页，共七十一页。,新型(xnxng)药物,药物 作用机理(j l)用途 加巴喷丁 改变GABA代谢 难治性部分发作 拉莫三嗪 阻滞Na+通道 部分性发作 托吡酯 增强GABA活性 部分性发作,第三十一页，共七十一页。,加巴喷丁英文名：Gabapentin别名：卡巴番定 药理毒理：Gabapentin是美国Warner-Lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国(yn u)上市。加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是氨基丁酸（GABA）的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。,第三十二页，共七十一页。,加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防(yfng)癫痫的