2022年医学专题—第08篇-Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK)(1).ppt

Chapter 3.药代动力学PKPD(DMPK),1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全(wnqun)、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止.,第一页，共二十六页。,第二页，共二十六页。,药物(yow)作用的三个重要相,给药剂量(jling),剂型(jxng)崩解药物溶出,产生药理药性的作用部位,药剂相,药代动力相,药效相,吸收,可供吸收药物,生物利用度,与蛋白结合药物,游离药物,代谢失活,代谢活化,失活产物,失活产物,转运形式,组织结合,排泄,治疗效果,刺激,引起不良反应的作用部位,毒副反应,刺激,第三页，共二十六页。,药物(yow)的ADME,吸收：药物(yow)从给药部位进入循环系统的过程,（f=100%）,f 取决于药物(yow)理化性质,第四页，共二十六页。,常用(chn yn)参数,生物(shngw)利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关,第五页，共二十六页。,3.1 结构(jigu)与吸收(Absorption),被动扩散：大多数药物(yow)，logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、B12,methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔扩散：100Da 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散,消化道的吸收：口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接(zhji)进入血液循环胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸小肠：大多数药物大肠和直肠,Digoxin(进入肝肠循环）,促进胆汁分泌，解毒,第六页，共二十六页。,口服可吸收(xshu)的Lipinski类药5原则(RO5),口服药物：MW=500clogP=5H donors=5H acceptors=1090%的药最多违背(wibi)一项Extension:5.Rotable Bonds=106.PSA=140Eg.PSA=120(被动扩散）；PSA=6070 for CNS(to cross BBB,第七页，共二十六页。,解离(ji l)度的影响,Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境(hunjng)中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收,生理(shngl)pH,第八页，共二十六页。,弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收(xshu)，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中99%呈分子型弱碱性药物在肠道（pH=78）中解离度小，如quinine(pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性根据pKa和解离度，合理设计药物,第九页，共二十六页。,3.2 结构(jigu)与分布(Distribution),Ecothiopate iodide抑制胆碱酯酶，作用(zuyng)于中枢外,硫磷脂(ln zh)抑制中枢与外围的胆碱酯酶,季铵化合物难以穿过BBB,离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快,Butter yellow,强致癌偶氮？,Methyl orange:无致癌作用hard to penetrate cell membrane,药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。影响因素：靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用,亲脂性大和解离度小的易在CNS分布,第十页，共二十六页。,3.3 结构(jigu)与消除(Excretion),1.药物经肾排出（尿）肾小球过滤（游离态药物），无特异性近端小管的主动分泌(fnm)（和logP相关）弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH，药物浓度差2.药物经胆汁排出（粪便）具有极性基团，较高的分子量（300Da）,R1=H，CH3，n=15R3=COOH,SO3H,SO2NH2,第十一页，共二十六页。,3.4 结构(jigu)与代谢(Metabolism),药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）Phase I:functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等Phase II:Conjugation reaction，在酶催化下，phase I产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。相关的酶氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶水解(shuji)酶：酯、酰胺的水解(shuji)其他：芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶,第十二页，共二十六页。,3.4.1 芳环和烯烃(xtng)的氧化羟化,CYP450,符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）立体位阻较小的部位两个苯环相同只氧化(ynghu)一个，不同则氧化(ynghu)电子云丰富的芳环,与烯烃(xtng)相同,第十三页，共二十六页。,致突变(tbin),diethylstilbestrol,亲电试剂(shj),Aflatoxin B1黄曲霉毒素(d s),致肝癌,第十四页，共二十六页。,3.4.2 饱和(boh)烃的羟基化,1、烷基末端(m dun)碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同时发生,ibuprofen,第十五页，共二十六页。,与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻(xin ln)的C,地西泮 diazepam,替马西泮 temazepam安眠(nmin)，抗焦虑等,+,喷他左辛pentazocine阿片类镇痛药,鼠代谢(dixi)产物,人代谢产物,动物种属有立体选择性差异,第十六页，共二十六页。,3.4.3 胺的氧化(ynghu),N脱烃、脱胺,Propranolol普萘洛尔non-selective b blockerTreat hypertension,anxiety and panicBanned in Olympics,Guanethidine胍乙啶,第十七页，共二十六页。,3.4.4 含O化合物的氧化(ynghu),phenacetin,Paracetamol解热镇痛(zhn tn)作用更强已完全代替phenacetin,Codeine镇痛药,吗啡(ma fi)morphine，成瘾性的原因,醇和醛的氧化,生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OH HCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇,第十八页，共二十六页。,3.4.5 含S化合物的氧化(ynghu),脱烷基(wn j),6-methylmercaptopurine抗肿瘤药物(yow),活性,脱硫（C=S C=O),S氧化亚砜、砜,thioridazine,Mesoridazine,抗精神失常药理活性2X,第十九页，共二十六页。,3.4.6 还原(hun yun)反应,C=O的还原(hun yun)C-OH,methadone,Methadol活性代谢物，t1/2=19h,立体(lt)专一性还原成手性烃基，S-构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易,R-NO2的还原 R-NH2,羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）,胺,开环失活,Nitrofuanzone 抗菌药,偶氮还原N=N NH2,Sulfasalazine,Sulfapyridine,5-aminosalicylic acid,协同作用,第二十页，共二十六页。,3.4.7 水解反应,酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物(yow)的前药,水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶,aspirin,水杨酸,地芬诺酯Diphenoxylate止泻药,Diphenoxylic acid止泻5X,第二十一页，共二十六页。,3.4.8 Phase II Biotransformation,Phase I：氧化、还原、水解 极性基团Phase II：Phase I的产物与内源性分子结合生成(shn chn)水溶性大、易排出体外的产物Conjugation:内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase II 共同特点：1）内源性物质活化 2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催化）可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基,1.葡萄糖醛酸轭合（最普遍(pbin)）,葡萄糖醛酸活化(huhu)型,UDP-葡醛酸转移酶,1位C背面进攻，UDP离去,O-,N-,S-葡醛酸苷化,轭合物MW300 胆汁肠粪便若被肠中水解酶水解Phase I代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X,第二十二页，共二十六页。,2.硫酸(li sun)酯化轭合,哺乳类缺乏硫酸(li sun)源，轭合反应葡醛酸；单酯化RN-OH,RCONOH轭合物硫酸酯离去C+毒性增加,eg,成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化猫II相代谢(dixi)主要硫酸化,第二十三页，共二十六页。,与甘氨酸、谷氨酰胺轭合,底物为酸性(sun xn)药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合,与谷胱甘肽Glutathione,GSH轭合,强亲核试剂（SH），与体内有害的亲电化合物结合（亲电化合物与DNA/RNA/Protein的亲核基团结合细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸)亲核取代(qdi)：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯Michael addition：芳环缺电子的化合物、环氧化合物、a,b-不饱和醛/酮,乙酰化轭合（伯胺）,第二十四页，共二十六页。,药物(yow)代谢过程的复杂性和综合性,一个药物多种代谢途径 Phase I&II是连续(linx)的过程,第二十五页，共二十六页。,内容(nirng)总结,Chapter 3.药代动力学PKPD(DMPK)。Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱。与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用。R3=COOH,SO3H,SO2NH2。药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢(dixi)（生物转化）。两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环。乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性。轭合物MW300 胆汁肠粪便,第二十六页，共二十六页。,