2022年医学专题—妊娠期和哺乳期妇女用药(1).ppt

2023/6/26,妊娠期和哺乳期妇女(fn)用药,第一页，共五十页。,妊娠期用药(yn yo)问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加(zngji)，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用,2023/6/26,第二页，共五十页。,典型(dinxng)事例（）,Thalidomide反应停：镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象(duxing)之一。肢体缩短合并或完全缺失。,2023/6/26,第三页，共五十页。,典型(dinxng)事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现(fxin)曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27%）。1971年FDA禁止使用。,2023/6/26,第四页，共五十页。,一、妊娠期药代动力学特点(tdin),2023/6/26,第五页，共五十页。,妊娠期药物(yow)的吸收,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期雌孕激素分泌增多(zn du)，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。肠腔内pH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。,2023/6/26,第六页，共五十页。,妊娠期药物(yow)的吸收,妊娠期心输出量增加37%，生理性肺通气过度，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多皮肤、粘膜的局部毛细血管(mo x xu un)开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。,2023/6/26,第七页，共五十页。,妊娠期孕妇血容量约增加4050，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均(pngjn)增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增大,妊娠期药物(yow)的分布,2023/6/26,第八页，共五十页。,药物与蛋白(dnbi)结合,生理性血浆白蛋白下降5-10g/L，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离(yul)型药物比例增加，使孕妇药效增高。非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。,2023/6/26,第九页，共五十页。,妊娠期药物(yow)的代谢,妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱(ch jin)代谢受抑制妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程加快,2023/6/26,第十页，共五十页。,妊娠期药物(yow)的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出(pi ch)的药物，从肾排出(pi ch)的过程加快：硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，肝肠循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。,2023/6/26,第十一页，共五十页。,二、妊娠期用药(yn yo)注意,基本原则明确诊断和用药指征尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间权衡所用药物对孕妇疾病治疗(zhlio)与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方,第十二页，共五十页。,妊娠期用药(yn yo)注意,妊娠早期着床前期：受精卵着床于子宫内膜前损害严重时，可造成极早期的流产损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题可短疗程服用少数治疗(zhlio)药物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形的最敏感时期，用药应特别慎重。,第十三页，共五十页。,妊娠期用药(yn yo)注意,妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期间绝大多数器官已形成，致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害神经系统持续分化、发育，故影响一直存在某些药物对胎儿致畸的影响和其他(qt)损害，并不一定表现在新生儿期。用药需慎重,第十四页，共五十页。,妊娠期用药(yn yo)注意,分娩期分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不易采用(ciyng)麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/3引产和促分娩：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等PG合成酶抑制剂预防和控制子痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况,第十五页，共五十页。,一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM）膜的厚度与药物(yow)的转运呈负相关。妊娠晚期VSM厚度（2mm），妊娠早期（25mm）绒毛面积为妊娠初期的12倍，10m2,第2节 药物(yow)对胎儿的影响,2023/6/26,第十六页，共五十页。,2023/6/26,第十七页，共五十页。,胎盘转运(zhun yn)药物的方式,被动转运 O2、CO2、琥珀(h p)胆碱等载体转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散 不消耗能量，葡萄糖胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运 分子量小于100的物质通过,2023/6/26,第十八页，共五十页。,影响(yngxing)胎盘药物转运的因素,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小 分子量小（250-500）的药物易通过胎盘。药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合率 负相关 胎盘血流量 分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓(jin hun)酶系统：催化相和相反应，代谢能力较肝脏弱,2023/6/26,胎盘(tipn)对药物的代谢,第十九页，共五十页。,药物在胎儿(ti r)体内的吸收,羊水肠道循环药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，羊水内的药物（游离型）为胎儿皮肤吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第12周后），并入血液循环(xu y xn hun)，其代谢产物有尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收,2023/6/26,二、胎儿(ti r)的药代动力学特点,第二十页，共五十页。,胎儿(ti r)药物的分布,妊娠12周前：体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂溶性药物脂肪分布增加肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达(dod)右心房。注意快速静脉给药时的影响。,2023/6/26,第二十一页，共五十页。,胎儿(ti r)药物代谢,肝脏代谢肝药酶缺乏(quf)，药物胎儿血药浓度高于母体（乙醚、巴比妥、镁盐、VB、VC）肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。致畸作用：苯妥英钠经相代谢成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。,2023/6/26,第二十二页，共五十页。,胎儿(ti r)药物的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过(tnggu)胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，较难通过(tnggu)胎盘屏障向母体转运：如沙立度胺（反应停）致畸,2023/6/26,第二十三页，共五十页。,三、药物对胎儿(ti r)的损害,（一）药物致胎儿生长发育迟缓：苯妥英钠、乙醇(y chn)、抗癌药、香豆素类：致畸+生长发育迟缓氯丙嗪：无致畸作用，但可致发育迟缓恩氟醚：胎儿发育迟缓降压药、麻醉药、血管活性药、有可能造成血液浓缩和血粘度增高的药物（利尿药）：减少胎盘血流量，影响胎儿血氧交换,2023/6/26,第二十四页，共五十页。,药物(yow)对胎儿的损害,（二）药物的致致畸作用抗癌药：甲氨蝶呤、环磷酰胺激素类：炔诺酮、己烯雌酚、可的松抗菌药：四环素、氯霉素、卡那霉素抗惊厥药：苯妥英钠、丙戊酸钠降糖药：氯磺丙脲、甲苯(ji bn)磺丁脲抗凝血药：香豆素类抗疟疾药：氯喹沙利度胺碳酸锂丙硫氧嘧啶,2023/6/26,第二十五页，共五十页。,A类（0.7%）：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类B类（19%）：对人类(rnli)无危害证据，动物实验对胎仔无害，但在人类(rnli)尚无充分研究。多种临床常用药属此类，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。C类（66%）：不能除外危害性，动物实验可能对胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。使用时需权衡药物对孕妇的游离型和胎儿的危险性。,药物对胎儿危害(wihi)的分类标准,2023/6/26,第二十六页，共五十页。,药物(yow)对胎儿危害的分类标准,D类（7%）：有对胎儿危害的明确证据。但治疗孕妇疾病(jbng)的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸钠等。X类（7%）：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）,2023/6/26,第二十七页，共五十页。,28,妊娠期常用(chn yn)药物,抗感染药物(yow)强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,2023/6/26,第二十八页，共五十页。,2023/6/26,第二十九页，共五十页。,30,抗生素,大部分的抗生素属于(shy)B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。青霉素：B头孢菌素：B红霉素：B(替代青霉素耐药)甲硝唑：B克林霉素：B呋喃妥因：B（泌尿道）抗结核药：乙胺丁醇（B）,2023/6/26,第三十页，共五十页。,31,喹诺酮（C）：无动物致畸报道，但可影响胎儿软骨发育链霉素（D）、庆大霉素（C）和卡那霉素（D）对听神经有损害；氯霉素（C）：抑制(yzh)骨髓，大剂量可导致“灰婴综合征”；四环素（D）可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血（孕晚期）；磺胺类药物（C）：动物致畸、早产儿核黄疸。抗结核药：利血平（C）：动物致畸异烟肼（C）：肝毒性，慎用药,以下(yxi)抗生素须引起足够重视,2023/6/26,第三十一页，共五十页。,32,克霉唑（B）、制霉菌素（B）、咪康唑（C）未见对胎儿有影响。伊曲康唑（C）：缺乏用于人类特别是早期妊娠的研究，属慎用药灰黄霉素可致连体(lin t)双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,抗真菌药,2023/6/26,第三十二页，共五十页。,33,抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大(jio d)，在疟疾高发区使用，利大于弊。,抗寄生虫病药,2023/6/26,第三十三页，共五十页。,34,阿昔洛韦：C，多口服利巴韦林：X，强致畸作用，禁用