2022年医学专题—吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略(1).ppt

药物制剂的创新(chungxn)与国际化,吴传斌 教授(jioshu)中山大学药学院,仿制(fngzh)药高端制剂国际化的研发策略,吴传斌 教授中山大学药学院，成都,仿制药研发策略与申报要求及质量控制研讨会,第一页，共八十一页。,非专利药物国际(guj)市场,非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球(qunqi)非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。,第二页，共八十一页。,药物制剂国际化现状(xinzhung),目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低国内研发的创新制剂未获得国际(guj)认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争 国际化创新制剂的研究和开发的意义,第三页，共八十一页。,新药(xn yo)开发的代价,平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准开发(kif)化合物新药平均花费八亿美元发现和开发一种新药耗时 12-15 年,第四页，共八十一页。,制剂(zhj)的创新,由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著(xinzh)提高，化合物新药开发相对放缓 药物研发已进入制剂创新时代 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿,第五页，共八十一页。,创新制剂(zhj)新药和化合物新药,第六页，共八十一页。,欧美创新(chungxn)制剂,第七页，共八十一页。,成功国际(guj)药业公司,第八页，共八十一页。,制剂市场(shchng)分析,国际(guj)市场竞争力,第九页，共八十一页。,失去专利保护药物的创新(chungxn)制剂,近70种超过10亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场 占现有市场上药物的40%左右(zuyu)对失去专利保护的化学原料药,利用新制剂技术开发仿创制剂新药,过去(guq)五年内：,第十页，共八十一页。,全球的仿制药市场快速增长国内新药研发政策环境日趋良好企业自身(zshn)国际化条件逐渐成熟,高端药物制剂国际化机遇(jy),第十一页，共八十一页。,政策(zhngc)环境机遇,第十二页，共八十一页。,药企自身(zshn)国际化条件,成本(chngbn)优势,跨国药企转移(zhuny)生产,中国药企成熟条件,研发投入,自身优势,跨国制药公司来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才,政府与企业对药业的投资加大,企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO机会越来越多,研发创新和cGMP质量规范的推行,缩小与世界制药先进水平的差距,第十三页，共八十一页。,制剂(zhj)国际化外部优势,中国(zhn u)药企的国际竞争力,国际(guj)资源优化整合,国际化分工协作CRO市场形成,未来几年内欧美市场将有所增长,重磅专利药的过期,国际资本青睐中国药业,第十四页，共八十一页。,国际化的挑战(tio zhn),制剂(zhj)产品国际化的挑战,国外制药企业(qy)的涉足,管理软件不足，不能达到国际注册要求的数据和cGMP条件,第十五页，共八十一页。,制剂(zhj)产品国际化的策略,开发以特异化为核心(hxn)竞争力的仿创制剂 兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发 立足国内市场，加强国际合作,参与国际竞争 建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才,第十六页，共八十一页。,高端制剂(zhj)产品研发的八大策略,第十七页，共八十一页。,(一)开发高端制剂产品替代普通(ptng)制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力,高端制剂产品(chnpn)研发,第十八页，共八十一页。,在专利期满前2-4年进行开发使用释药技术，提高疗效，减少不良反应，增加新适应症延长产品的生命周期选择理想(lxing)的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额,开发高端制剂(zhj)产品,第十九页，共八十一页。,普通制剂和高端制剂销售(xioshu)比例的转换,第二十页，共八十一页。,研究(ynji)周期较短，成功率较高,经济风险(fngxin)小，投资回报率高,技术含量高，便于(biny)市场宣传,缓控释制剂的研发,开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一,第二十一页，共八十一页。,(二)掌握创新制剂技术平台(pngti)，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场,高端制剂产品(chnpn)研发,第二十二页，共八十一页。,IDPCT微丸压片新技术(jsh)平台,IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,第二十三页，共八十一页。,微丸片,特点：兼具微丸和片剂的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点:避免局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变(gibin)剂量上可以像片剂一样进行精确分割,第二十四页，共八十一页。,第二十五页，共八十一页。,IDPCT技术平台(pngti)的应用,咀嚼不便，长期用药(yn yo)的病人儿童每日一次的缓释片剂老年痴呆患者的用药替代缓控释型混悬剂开发具有知识产权的新制剂,第二十六页，共八十一页。,盐酸(yn sun)多西环素调释微丸制剂,1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达(dod)胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达亿美元,第二十七页，共八十一页。,盐酸(yn sun)调释微丸片研究,第二十八页，共八十一页。,微丸片制剂生物(shngw)等效性试验,第二十九页，共八十一页。,高端制剂产品(chnpn)研发,（三）研发(yn f)有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化,第三十页，共八十一页。,专利信息在新药(xn yo)研发中的作用,世界上每年发明成果的90%到95%都可以在专利文献中找到专利文献检索是新药研发(yn f)过程中不可或缺的重要内容专利信息在新药研发过程中的作用，主要体现在新药研发的选题立项方面,第三十一页，共八十一页。,Important Points,国际制剂专利的相关知识实验记录-重要的原创依据欧美制剂的知识产权法规绕开专利保护的策略(cl)专利的检索工具知识产权保护的基本策略,第三十二页，共八十一页。,专利保护的主要(zhyo)条件,新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人在先申请 创造性：比已有技术有突出的实质性特点和显著的进步 实用性：能够制造或使用，有积极效果 充分公开：使本领域技术人员能够实施 修改限制：先申请制，不许增加(zngji)新内容,第三十三页，共八十一页。,Parts of a Patent(1),First Page Patent NumberDate of Patent IssuanceName of inventorsTitle of inventionFiling dates of previous patent applicationsPrior art that was consideredAbstract of the Invention,第三十四页，共八十一页。,Parts of a Patent(2),Specification and Claims Figures Background of the InventionSummary of the InventionDescription of the DrawingsDetailed Description of the InventionExamplesClaims,第三十五页，共八十一页。,Patent Terms,The Rule:Term of a US patent is 20 year form the earliest US filing dateHowever,if patent application was filed before June 8,1995,the patent term is17 years form issuance of the patent or20 years forms the earliest US filing,whichever term is longer,第三十六页，共八十一页。,第三十七页，共八十一页。,Patent Extensions,Can extend patent for delays in the US Patent and Trademark Office during prosecution of the patentUp to 5 years extensionLength of extension is stated on first page of patent Can extend patent for delays in the Food and Drug Administration during review of a new drug application(DNA)Up to 5 years extension,subject to cap on effective patent life of 14 years Not stated on first page of patentNeed to look at Orange Book,第三十八页，共八十一页。,第三十九页，共八十一页。,药品(yopn)专利的“有效生命期”,药品专利从注册到商品化上市要经过多年(du nin)药品制剂的研究，包括如动物毒理试验，一、二、三期的临床试验等，到整理资料申报，最终被批准上市，平均花费约8年的时间。所以到药品上市时专利的实际有效生命也-般只剩下12年左右。为鼓励新药的研发，补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程所失去的时间，美国国会在1984年通过的药品价格竞争和专利期恢复法允许药品专利获得长达5年的专利期延长。但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年。,第四十页，共八十一页。,FDA授予(shuy)的市场专营保护期,实体(NCE)5年保护期 外加的临床研究3年保护期 罕见病药品7年保护期 儿科实验(shyn)6个月保护期 首次仿制药(专利第四段声明)180天保护期,第四十一页，共八十一页。,质子泵抑制剂的挑战(tio zhn),化学(huxu)稳定性,对潮湿(chosh)敏感,超过100个专利,对高温敏感,第四十二页，共八十一页。,双重(shungchng)肠溶衣片设计,第四十三页，共八十一页。,知识产权保护(boh)的申请策略,1.申请之前不能公开发表，需要先进行检索(jin su)，初步估计授权的可能性2.写好申请文件,既合理概括又留好退路3.遵守审批程序,及时缴费和答复各种审查意见通知书,第四十四页，共八十一页。,知识产权保护(boh)的策略,1.有能力独自满足市场需求的企业可以独占实施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和制止可能出现的侵权现象2.没有能力生产(shngchn)或满足市场需求时，则应当设法许可他人生产(shngchn)，以获取适当的许可使用费，增加经济收入的总值,第四十五页，共八十一页。,知识产权(zh sh chn qun)保护的策略,(1)设法绕开对方的专利，以避免(bmin)侵权(2)对无法绕开的对方专利提出无效请求，千方百计清除障碍(3)在对方专利的基础上改进，取得依存专利，反过来限制对方,第四十六页，共八十一页。,（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量(zhling)问题，创制安全稳定的制剂产