2022年医学专题—化疗药给药次序(1).ppt

联合化疗(hu lio)的合理应用reasonable application of combined chemotherapy,第一页，共十九页。,联合(linh)用药的原则,第二页，共十九页。,生化(shn hu)原理,根据药物作用于不同生化过程，通过不同途径(tjng)对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果.,药代动力学,根据药物代谢动力学特点(tdin)合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的。,细胞周期增殖动力学,采用序贯或同步应用CCSN和CCNSN药物分别打击细胞周期不同阶段,第三页，共十九页。,给药次序(cx)研究,第四页，共十九页。,VCR MTX VCR可减低MTX从细胞外流，使细胞内MTX浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-Fu CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成的三联复合物，从而加强(jiqing)了5-FU作用IFO DDP减少IFO的毒性,传统(chuntng)药物方案,第五页，共十九页。,BCNU CTX（急性白血病）DDP 5-FuDDP可导致细胞内合成(hchng)蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用MTX 5-Fu序贯性抑制DNA合成MTX CF对抗MTX的毒性,传统(chuntng)药物方案,第六页，共十九页。,5-Fu MMCMTX Ara-C（急性(jxng)白血病）MTX 4h ASP（MOAP方案治疗ALL）Ara-C ADM/MIT,传统药物(yow)方案,Rydell R,et al.Arch Otolaryngol Head Neck Surg.1990,116(10):1172-6.Higashihara J,et al.Gynecol Oncol.1993 Feb;48(2):171-9.Akutsu M,et al.Leukemia.2002 Sep;16(9):1808-17.Aguayo A,et al.Cancer.1999 Oct 1;86(7):1203-9.Fountzilas G,et al.Leukemia.1990 May;4(5):321-4.,第七页，共十九页。,紫杉类联合(linh)方案,PTX DDP/CBP/奈达铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXT,避免(bmin)影响ADM的代谢从而降低毒性,Boisdron-Celle M,et al.Bull Cancer.2000 Aug;87 Spec No:30-3.Pentheroudakis G,et al.Med Oncol.2006，23(2):147-60.Tanaka R,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2005,56(3):279-85.Kano Y,et al.Br J Cancer.1996 Sep;74(5):704-10.Dombernowsky P,et al.Semin Oncol.1997,24(5 Suppl 17):S17-15-S17-8.Danesi R,et al.Clin Pharmacokinet.1999,37(3):195-211.Zoli W,et al.Breast Cancer Res.2005;7(5):R681-9.Itoh K,et al.Clin Cancer Res.2000 Oct;6(10):4082-90.Zeng S,et al.Clin Cancer Res.2000 Sep;6(9):3766-73.Akutsu M,et al.Eur J Cancer.1995 Dec;31A(13-14):2341-6.,第八页，共十九页。,长春碱类联合(linh)方案,NVB 5-fu/UFT，机制可能与NVB可诱导TS（胸苷酸合酶）抑制有关(yugun)。NVB 24h GEMVLB DDP,可增加细胞内DDP的积聚，从而增加细胞毒作用Matsumoto S,et al.Int J Oncol.2004，25(5):1311-8.Zhang M,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2004 Feb 1;58(2):353-60.Cemazar M,et al.J Pharmacol Exp Ther.2002 Jul;302(1):337-43.,第九页，共十九页。,健择联合(linh)方案,GEM 4h DDP 增加细胞内DDP积聚，增加细胞毒作用。也与抑制DNA合成，S期的阻滞有关。EPI GEM 会增加对DNA 的损伤从而产生协同作用。Topotecan GEM 可能与诱导减少Akt磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶dCK表达有关。GEM PTX/TXT 但不能同时给药，可产生拮抗作用。ADM-PTX 24h GEM，而ADM-PTX 48h GEM，使细胞停滞(tngzh)到G1-S期，易受到药物杀伤。Van Moorsel CJ,et al.Eur J Cancer.2000 Dec;36(18):2420-9.Voigt W,et al.Clin Cancer Res.2000 May;6(5):2087-93.Padron JM,et al.Anticancer Drugs.1999 Jun;10(5):445-52.Zoli W,et al.Clin Cancer Res.2004 Feb 15;10(4):1500-7.Giovannetti E,et al.Br J Cancer.2005,92(4):681-9.Robinson BW,et al.Semin Oncol.2004,31(2 Suppl 5):2-12.Zoli W,et al.Int J Cancer.1999 Jan 29;80(3):413-6.,第十页，共十九页。,CPT-11联合(linh)方案,CPT-11 NVB，可产生相加作用，而序贯应用均会发生拮抗作用。CPT-11 Raltitrexed可产生协同作用，相反则拮抗。CPT-11 PTX均可产生可产生相加作用，而同时(tngsh)应用会发生拮抗作用。CPT-11 VP-16，CPT-11可以增加细胞内TOPO-2 表达，使TOPO-2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强。Gauvin A,et al.Anticancer Res.2002 Mar-Apr;22(2A):905-12.Jackman AL,et al.Eur J Cancer.1999 Mar;35 Suppl 1:S3-8.Kano Y,et al.Cancer Chemother Pharmacol.1998;42(2):91-8.,第十一页，共十九页。,雷替曲塞联合(linh)方案,雷替曲噻 5-FU雷替曲噻 24h LFV 5-FU，可产生(chnshng)显著的协同作用MTX 雷替曲噻，雷替曲噻 DDP可协同作用，相反则拮抗喜树碱类 雷替曲噻Kano Y,et al.Oncol Res.2000;12(3):137-48.Caponigro F,et al.Clin Cancer Res.1999 Dec;5(12):3948-55.Kano Y,et al.Jpn J Cancer Res.2001 Jan;92(1):74-82.Kano Y,et al.Jpn J Cancer Res.2000 Apr;91(4):424-32.Jackman AL，et al.Eur J Cancer.1999 Mar;35 Suppl 1:S3-8.,第十二页，共十九页。,培美曲塞联合(linh)方案,培美曲塞 PTX但不能同时(tngsh)给药。与调控细胞周期，诱导凋亡，增强dCK 的表达有关。培美曲塞 GEM产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，增强脱氧胞苷激酶表达。Kano Y，et al.Cancer Chemother Pharmacol.2004，54(6):505-13.Giovannetti E.Clin Cancer Res.2004,10(9):2936-43.Tesei A.Clin Cancer Res.2002 Jan;8(1):233-9.Tonkinson JL,et al.Cancer Res.1999 Aug 1;59(15):3671-6.,第十三页，共十九页。,异环磷酰胺联合(linh)方案,PTX IFO 叠加或协同(xitng)作用。IFO DDP可产生最大的抗肿瘤作用，而IFO DDP，则产生拮抗作用。Vanhoefer U,et al.Semin Oncol.2000 Feb;27(1 Suppl 1):8-13.,第十四页，共十九页。,托泊替康(TOPO-I)联合(linh)方案,托泊替康 美法仑托泊替康 BCNU托泊替康 DDPCheng MF,et al.Oncol Res.1994;6(6):269-79.,第十五页，共十九页。,VP-16(TOPO-II)联合(linh)方案,VP-16 PTX可产生(chnshng)协同作用，而二者同时应用则产生(chnshng)拮抗作用。VP-16 DDP，且口服给药比静脉给药更佳Perez EA,et al.Cancer Chemother Pharmacol.1998;41(6):448-52 Carney DN,et al.Cancer.1991 Jan 1;67(1 Suppl):299-302.,第十六页，共十九页。,TOPO-I和II联合(linh)方案,Dox T具有潜在的协同细胞毒作用(zuyng)，但临床研究中发现，其联合细胞毒作用(zuyng)非常有限。T VP-16/ADM，可产生协同细胞毒作用，但疗效无显著差异。XK469 VP-16，topoII-抑制剂可上调topoII-，并增强topoII-的细胞毒作用。Penson RT,et al.Gynecol Oncol.2004 Jun;93(3):702-7.Cheng MF,et al.Oncol Res.1994;6(6):269-79.Lopez R,et al.Eur J Cancer.1994;30A(11):1670-4.Mensah-Osman EJ,et al.Mol Cancer Ther.2002 Dec;1(14):1321-6.,第十七页，共十九页。,相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中的作用也不尽相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，因此仍存在个体化的问题。目前，时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或疗效(lioxio)随日周期节律的改变而波动，但时辰化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进一步开展临床研究。,存在(cnzi)的问题,第十八页，共十九页。,内容(nirng)总结,联合化疗的合理应用reasonable application of combined chemotherapy。VCR可减低MTX从细胞外流，使细胞内MTX浓度(nngd)升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用。CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成的三联复合物，从而加强了5-FU作用。4(5):321-4.。31A(13-14):2341-6.。VP-16(TOPO-II)联合方案,第十九页，共十九页。,