2022年医学专题—关于一般药理、急性毒性和长期毒性研(1).ppt

关于一般(ybn)药理、急性毒性和长期毒性研究,非临床(ln chun)研究评价 之,王庆利国家(guji)药品审评中心,第一页，共八十页。,几个概念一般药理学研究(ynji)急性毒性研究长期毒性研究,内容提要(ni rn t yo),第二页，共八十页。,主要药效学 Primary Pharmacodynamics 期望的与治疗目的相关的效应和作用机制次要药效学 Secondary Pharmacodynamics非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制安全药理学 Safety Pharmacology治疗范围(fnwi)内或以上，潜在的对生理功能的不良影响一般药理学 General Pharmacology主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究包括次要药效学和安全药理学,几个(j)概念,第三页，共八十页。,一般(ybn)毒理 General Toxicology安全药理学单次给药毒性重复给药毒性等特殊毒理 Special Toxicology“三致”致癌致畸致突变遗传毒性（致突变）生殖毒性（致畸）致癌性,几个(j)概念,第四页，共八十页。,临床(ln chun)前研究Preclinical StudyPreclinical Efficacy StudyPreclinical Safety Study非临床研究Nonclinical StudyNonclinical Efficacy StudyNonclinical Safety Study前临床研究（）,几个(j)概念,第五页，共八十页。,一般药理学指对主要药效学作用以外进行(jnxng)的广泛的药理学研究，包括安全药理学和次要药效学研究。安全药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。,一般(ybn)药理学,第六页，共八十页。,安全药理学概念最早出现于1997年ICH M3指导原则和S6指导原则，重点发现新药的不良反应，为新药进入临床或上市(shng sh)提供参考而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用,一般(ybn)药理学,第七页，共八十页。,2001年的ICH制订安全药理学指导原则，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义(yy)当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出，被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致,一般(ybn)药理学,第八页，共八十页。,我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状与注册管理办法等法规(fgu)保持一致，并符合传统习惯与国际接轨中外结合：一般药理学（Safety Pharmacology)属于安全性研究范畴，需要遵循GLP规范,一般(ybn)药理学,第九页，共八十页。,一般(ybn)药理学试验Safety Pharmacology Study王庆利 胡晓敏 药审中心药理毒理学部,第十页，共八十页。,研究目的通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效(yo xio)的性质，它可能关系到人的安全性；评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。,一般(ybn)药理学,第十一页，共八十页。,意义与药效、毒理作用的关系-药物(yow)临床前研究是一个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验的范围，与药效、毒理研究密切相关有助于了解新药药理作用的机制有利于新的药理作用的发现,一般(ybn)药理学,第十二页，共八十页。,试验材料在体试验常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动物选择(xunz)应与试验方法相匹配体外试验离体器官及组织、细胞、受体等,一般(ybn)药理学,第十三页，共八十页。,试验材料实验(shyn)动物排除了猫建议用清醒动物麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻醉可见QT间期延长计算QTC举例：XX脂质体，显著延长麻醉犬QT间期,一般(ybn)药理学,第十四页，共八十页。,受试物口服制剂：一般用原料外用药物和注射剂：一般用制剂受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致(yzh)受试物与临床样品相关性：工艺、处方等,一般(ybn)药理学,第十五页，共八十页。,样本量分组及每组动物数的设定(sh dn)，应以能科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只,一般(ybn)药理学,第十六页，共八十页。,剂量在体试验观察不良反应的剂量反应关系，时效关系剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为相似给药途径(tjng)和给药时间的其它毒理试验中产生中等强度不良反应的剂量体外试验确定受试物的浓度效应关系,一般(ybn)药理学,第十七页，共八十页。,对照溶媒和/或辅料 吐温（犬）、乳糖等 阳性(yngxng)对照药化药 1.3类：光学异构体，消旋体及另外对映体 2类：改变给药途径，原途径 4类：改变酸根、碱基的药物，原化合物,一般(ybn)药理学,第十八页，共八十页。,给药途径(tjng)与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更合适对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径，可根据受试物的特点选择喷雾剂、吸入剂、舌下用药,一般(ybn)药理学,第十九页，共八十页。,给药次数一般采用单次给药根据具体情况合理设计与药效、毒理相关主要(zhyo)药效学：多次给药起效毒理：重复给药反应,一般(ybn)药理学,第二十页，共八十页。,观察时间制剂特点(tdin)：缓释制剂药效学特点药代动力学特性拟临床研究方案,一般(ybn)药理学,第二十一页，共八十页。,主要研究内容核心组合试验对重要生命功能系统的影响 精神(jngshn)神经系统、心血管系统、呼吸系统追加和/补充的安全药理学研究 中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肾脏系统、植物神经系统、胃肠系统 其它研究 潜在的依赖性、免疫功能、内分泌功能,一般(ybn)药理学,第二十二页，共八十页。,核心组合试验心血管、中枢神经系统、呼吸系统重视药品潜在的心室复极化延迟作用（QT间期延长(ynchng)的评价:抗精神病、抗组胺类、抗心率失常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物 ICH：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用（QT间期延长）的安全药理学研究（S7B）,一般(ybn)药理学,第二十三页，共八十页。,追加安全性药理学研究根据(gnj)药物的药理性质和化学类型，估计可能出现的不良反应，可能需要进一步追加安全药理学研究项目如果对已有的动物和临床试验产生怀疑，可能影响到人体安全，应进一步追加安全性药理学研究 对心血管、中枢神经、呼吸系统的深入研究,一般(ybn)药理学,第二十四页，共八十页。,追加安全性药理学研究中枢神经系统行为、学习记忆、神经生化(shn hu)、视觉、听觉和/或电生理等心血管系统心输出量、心肌收缩、血管阻力等呼吸系统气道阻力、肺动脉压力、血气分析等,一般(ybn)药理学,第二十五页，共八十页。,补充的安全性药理学研究泌尿、肾脏系统(xtng)自主神经系统胃肠系统,一般(ybn)药理学,第二十六页，共八十页。,试验方法根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行试验设计选用国内外公认的方法，包括科学而有效(yuxio)的新技术和新方法某些安全药理学研究可根据药效模型、药代动力学的特征、试验动物的种类等来选择实验方法,一般(ybn)药理学,第二十七页，共八十页。,新药临床前：完成对主要器官（精神神经、心血管、呼吸系统，核心(hxn)组合试验）功能影响的研究临床期间、上市之前：补充安全性药理学研究贯穿在新药研究全过程中,一般(ybn)药理学,第二十八页，共八十页。,执行GLP规范药品注册管理办法第十六条药物的安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）为什么？规范，统一，真实、完全、可靠属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP核心组合实验应执行GLP追加(zhuji)的或/和补充的安全药理学研究应尽可能的遵循GLPQT间期试验,一般(ybn)药理学,第二十九页，共八十页。,2005年发布：中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则计划修订、合并、补充(bchng)：药物安全药理学研究技术指导原则,一般(ybn)药理学,第三十页，共八十页。,概念急性毒性试验研究动物一次或24小时内多次给予(jy)受试物后，观察一定时间内所产生的毒性反应Acute toxicity test 急性毒性试验Single dose toxicity test 单次给药毒性试验单剂量毒性试验（）,急性毒性试验(shyn),第三十一页，共八十页。,急性毒性试验(shyn)Single Dose Toxicity Test王庆利 药品审评中心药理毒理学部,第三十二页，共八十页。,急性毒性试验意义的历史演变OECD 1987多个剂量组、适当的剂量间距，产生一系毒性和死亡率，得到剂量-效应关系和精确的LD50标化药物强度计算药物的治疗指数是后续重复给药毒理试验剂量选择的参考获得一些(yxi)生物利用度的信息试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的症状，为临床毒副反应监测提供参考,急性毒性试验(shyn),第三十三页，共八十页。,随着科学的进步，越来越多的新药研发机构和管理当局(dngj)意识到了经典的急性毒性试验存在的局限性 提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择 从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值 通常所用的剂量与临床人用剂量差别很大 人和动物对药物的敏感性差别很大 不必要的动物和资源的浪费,急性毒性试验(shyn),第三十四页，共八十页。,对于新药开发来说，急性毒性试验通常没有必要求出精确(jngqu)的LD50值，所要关注的是动物出现的毒性及与剂量间的量效关系，在啮齿类动物中不再需要给以致死水平的剂量但特殊的情况下，从科学的角度需要测定LD50值，如细胞毒类抗癌药物，通常用LD50的1/10来估计I期临床试验的安全起始剂量,急性毒性试验(shyn),第三十五页，共八十页。,1991第一届ICH会议经典的LD50 测定已不再是正式要求了建议进行逐渐(zhjin)增加剂量的耐受性研究以监测不同剂量下的毒性反应 建议采用两种哺乳动物可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物LD50测定的要求,急性毒性试验(shyn),第三十六页，共八十页。,基于上述科学认识和国内的研发实际，2005年起草发布了当前的技术指导原则(yunz)化药药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则,急性毒性试验(shyn),第三十七页，共八十页。,观察时间及指标 急性毒性观察为全程观察时间为14天。以便能观察到毒性指征出现的时间及其恢复时间，死亡时间等指标包括一般指标、死亡、体重(tzhng)变化等,急性毒性试验(shyn),第三十八页，共八十页。,观察时间及指标 记录所有死亡、临床症状，临床症状开始的时间、严重程度、持续时间、是否可逆对于所有的动物均应进行大体解剖任何器官出现体积、颜色(yns)、纹理改变时，均应记录并进行组织病理学检查,急性毒性试验(shyn),第三十九页，共八十页。,数据分析及评价判断每种反应的量效关系及随时间的变化判断各种反应可能涉及的器官、组织或系统等，根据病理结果，初步判断毒性靶器官判断动物对受试物的耐受性、最大无反应剂量、最小毒性反应剂量、近似致死剂量等，初步判断药物安全范围对于