2022年医学专题—糖尿病的研究新进展(1).ppt

糖尿病的研究(ynji)新进展,河南省人民(rnmn)医院内分泌科李全忠,第一页，共一百一十五页。,内容(nirng),糖尿病的流行病学糖尿病的病因及发病(f bng)机理糖尿病的预防糖尿病的治疗,第二页，共一百一十五页。,糖尿病患者(hunzh)人数最多的国家,Source:King H,Rewers M,WHO,Diabetes Care 1993;16:157-177,百万(bi wn),第三页，共一百一十五页。,DM-21世纪(shj)大流行,WHO2001,第四页，共一百一十五页。,中国(zhn u)糖尿病流行病学资料,全国糖尿病研究(ynji)协作组,中华内科杂志,1981;20:678全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997;36:384#向红丁等,中国糖尿病杂志,1998;6:131,1,2.8,3.2,0,1,2,3,4,1980,1994,1996,%,#,*,患 病 率,*,第五页，共一百一十五页。,中国不同地区(dq)儿童1型糖尿病发病率情况（WHO diamond Project),地区(dq),调查(dio ch)年份（年）,发病年龄（岁）,年发病率/10万,高发年龄组（岁）,辽宁 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山东1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47(汉族)1.26(维吾尔族),朱禧星主编,第六页，共一百一十五页。,1型糖尿病 分类(fn li),免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联*成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA)-起病年龄15岁以上，发病(f bng)6个月内无酮症发生-发病时非肥胖-胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性-具有1型糖尿病易感基因,第七页，共一百一十五页。,免疫(miny)介导1型糖尿病指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病,1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型2、体液中存在针对胰岛B细胞的单克隆抗体3、伴随其他自身免疫病，如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介(zhngji)胰岛B细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA）,第八页，共一百一十五页。,1 型糖尿病胰岛炎,第九页，共一百一十五页。,多次攻击和/或 细胞(xbo)的再生,诊断(zhndun),诊断(zhndun),诊断s,儿童期,青少年期,成人（LADA）,10,20,30,100,1 型糖尿病的自然病程和异质性,速发型,普通型,ICA+/GAD+ICA-/GAD-?,细胞体积,第十页，共一百一十五页。,1型糖尿病的发病机制 遗传(ychun)家族性,如前所述，对TPYE1的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比母亲更为显著对于TYPE1的遗传学研究显示，TYPE1是多基因、多因素(yn s)的共同结果迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体上我们相信，我们有能力去发现那些数量有限的候选基因，以测定特殊的等位基因与疾病易感性的关联家族遗传的显著性比2型糖尿病弱,第十一页，共一百一十五页。,1型糖尿病的环境因素研究(ynji)概况,饮食(ynsh)牛奶 母乳 VIT D 鱼肝油硝酸盐/亚硝胺,病毒(bngd)肠病毒 社会交往免疫其他 母亲年龄 出生顺序,第十二页，共一百一十五页。,2型糖尿病的病因(bngyn),遗传因素(yn s)肥胖年龄生活方式,第十三页，共一百一十五页。,2型糖尿病的遗传(ychun)成分,家族发病倾向在同卵双生(shungshng)的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中 38%在2型糖尿病患者的子女中 33%在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约为 83%在混血儿中则大约为 17%,第十四页，共一百一十五页。,糖尿病的基因(jyn),未知的2型糖尿病基因(jyn)(70%),未知的1型糖尿病基因(jyn)(15%),未知的 LADA基因(10%),MODY(4%),胰岛素受体基因(1%),MIDD(1%),Wolfram(1%),第十五页，共一百一十五页。,根据主要的遗传学特征(tzhng)，2型糖尿病的分类,2型糖尿病,2型糖尿病的单基因(jyn)亚组,2型糖尿病的寡/多基因(jyn)亚组,第十六页，共一百一十五页。,发现(fxin)糖尿病易感性基因的展望,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的开发(kif)新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗,第十七页，共一百一十五页。,胰岛素抵抗(dkng),肝脏(gnzng)葡萄糖,胰岛素分泌(fnm),餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,第十八页，共一百一十五页。,0,30,45,60,以下情况的基因(jyn)易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓,正常(zhngchng)葡萄糖耐量,葡萄糖耐量低减,未诊断(zhndun)的2型糖尿病,2型糖尿病,30-50%的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,2型糖尿病自然病程的模式图,年龄(岁),诊断,第十九页，共一百一十五页。,2型糖尿病两方面(fngmin)的异常,基因(jyn),基因(jyn),2型糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌异常,环境因素,环境因素,IGT,IGT,第二十页，共一百一十五页。,2型糖尿病遗传及环境(hunjng)异质性的主要决定因素,胰岛素分泌(fnm)缺陷,2型糖尿病,胰岛素作用(zuyng)缺陷,遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因,遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因,环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它,环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它,第二十一页，共一百一十五页。,胰岛素抵抗(dkng)和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌(fnm),大血管(xugun)病变,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）,第二十二页，共一百一十五页。,2型糖尿病之胰岛素分泌(fnm)缺陷,胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常(zhngchng)或高于正常(zhngchng)，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌(fnm)（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,第二十三页，共一百一十五页。,胰岛素分泌(fnm)缺陷的原因,高血糖毒性高脂毒性年龄胰岛素抵抗遗传因素胰岛淀粉样多肽(du ti)沉积磺脲类降糖药？,第二十四页，共一百一十五页。,2型糖尿病:葡萄糖毒性(d xn)在发病机制中的角色,胰岛素分泌(fnm)异常,葡萄糖,毒性(d xn),葡萄糖,毒性,胰岛素抵抗,IGT,IGT,2型糖尿病血糖的升高,第二十五页，共一百一十五页。,游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面(fngmin)所起的作用,胰岛素分泌(fnm)受损,游离(yul)脂肪酸=高血糖,被FFA恶化,被FFA恶化,被FFA恶化,葡萄糖摄取减少,肝脏产生葡萄糖增多,第二十六页，共一百一十五页。,-细胞(xbo)功能与胰岛素敏感性之间的关系,DI（Disposition Index)=Si x AIRG,第二十七页，共一百一十五页。,Percentile lines for the relationship between insulin sensitivity(SI)and the first-phase insulin response(AIR glucose)based on data from 93 normal subjects Steven E.Kahn Journal of Nutrition.2001;131:354S-360S.),-细胞功能(gngnng)和胰岛素敏感性随年龄减退,第二十八页，共一百一十五页。,Stephen ORahilly,BMJ 1997;314:955(29March),第二十九页，共一百一十五页。,Modified formORahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes-The talk between declining-cell function and increasing insulin resistance,0 25 50 75 100,-cell function,Insulin resistance,肥胖(fipng)/胰岛素抵抗,非肥胖(fipng)/胰岛素敏感,MODY,Age,早发糖尿病,衰老(shuilo),第三十页，共一百一十五页。,胰岛素抵抗(dkng):遗传性的与获得性的影响,第三十一页，共一百一十五页。,组织(zzh)器官水平的IR,骨骼肌脂肪(zhfng)肝脏血管内皮,糖利用(lyng)脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT,第三十二页，共一百一十五页。,受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常(ychng)Ins降解加速 Ins拮抗激素,亚细胞及分子(fnz)水平的IR,第三十三页，共一百一十五页。,胰岛素受体后抵抗(dkng),细胞内信号(xnho)复合体组装,细胞内组件(z jin)的效能,生物作用,第三十四页，共一百一十五页。,胰岛素敏感性评估(pn),高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal Model）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值(bzh)OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验,第三十五页，共一百一十五页。,胰岛素抵抗(dkng)综合征,高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高(shn o)高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统(xtng)异常(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征,“经典的”描述“扩充后”的描述,第三十六页，共一百一十五页。,第三十七页，共一百一十五页。,1型糖尿病的自然(zrn)病程,细胞(xbo)(T CELL)自身免疫,第一时相胰岛素分泌(fnm)消失(IVGTT),糖耐量异