儿科应用-张岩(1).pptx

雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用,山东大学齐鲁医院儿科 张岩,第一页，共五十六页。,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,第二页，共五十六页。,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,第三页，共五十六页。,影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素,药物 须能很快进入局部细胞内；须有局部较 强的抗炎效力雾化装置 为了能产生足够量达下呼吸道 需要35mm 颗粒能吸入 足够的通气量及呼吸模式,第四页，共五十六页。,药 物,水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合细胞膜：脂质双层膜皮质激素受体：在胞浆内脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性,第五页，共五十六页。,布地奈德具有中度的亲脂性,吸入药物在气道中的转运,第六页，共五十六页。,装置因素 主观人为因素医生和病人,影响雾化吸入疗效的主要因素,第七页，共五十六页。,微粒直径,无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收,5 m,可发挥理想临床疗效,临床效果不明确可被机体直接吸收,2-5 m,2 m,临床影响,沉积部位,口咽和咽喉,气管，支气管和细支气管,毛细支气管及肺泡,有效药物微粒,Wolff and Niven.J Aerosol Med.1994;7:89-106Kobrich et al.Inhaled Particles VII,Pergammon Press(1994),p 1524,有效药物微粒(直径2-5m),适用于直接进入系统循环的药物:如胰岛素,第八页，共五十六页。,雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求,雾滴颗粒大小：2-5m不能加热,第九页，共五十六页。,雾化器种类,超声雾化器体积大，寿命短有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素)提供的药粒直径较大气雾密度高，增加气道阻力部件不易清洗消毒,气动雾化器(喷射式)体积小，耐用不加热，能雾化各种药物(包括激素)提供的药粒直径适宜不增加气道阻力部件容易清洗消毒,第十页，共五十六页。,喷射雾化器工作原理,第十一页，共五十六页。,气动雾化器,电动雾化器氧动雾化器,第十二页，共五十六页。,氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min,第十三页，共五十六页。,装置因素主观人为因素医生和病人,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径:经鼻或口？呼吸方式 气道口径和阻力,第十四页，共五十六页。,儿童经鼻或口吸入布地奈德的体内沉积量,Nikander,1994,肺内实际沉积率(%),经鼻,5 years,10 years,15 years,30,20,10,0,经口,第十五页，共五十六页。,装置因素 主观人为因素医生和病人,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？呼吸方式 气道口径和阻力,第十六页，共五十六页。,典型呼吸模式,Collis et al,1990,6004002000200400600,流量(ml/秒),成人,儿童,婴儿,Air entrainment,吸气,呼气,Ti,Ttot,每次吸气吸入局部,每次呼吸雾化器产出局部,第十七页，共五十六页。,婴儿和幼童的呼吸波形,Nikander,1997,50,0,-50,30,0,-30,30,0,-40,Time(seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow(l/min),第十八页，共五十六页。,吸入药物肺部沉积模式,0,20,40,60,80,进入到病人剂量的%,成人,儿童,肺,口咽部,肺部沉积率婴儿：1；儿童：56；成人：1015,第十九页，共五十六页。,装置因素 主观人为因素医生和病人,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？呼吸方式 气道口径和阻力,第二十页，共五十六页。,Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma,Laube BL et al.Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction FEV1 83%predictedUniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins,indicating small airway deposition,Obstruction FEV1 36%predictedUneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways,第二十一页，共五十六页。,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90%PEF33%正常预计值 对2冲动剂无反响,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,第二十二页，共五十六页。,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素*ICS快速起效的分子生物学机制*雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,第二十三页，共五十六页。,ICS作用途径,基因经典途径非基因非经典途径,ICS快速起效的分子生物学机制,第二十四页，共五十六页。,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反响靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反响分子,Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.,第二十五页，共五十六页。,非经典途径是糖皮质激素快速改善病症的机理,Song IH,Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments.Mol Cell Endocrinol.2006;246(1-2):142-6Mendes ES,Pereira A,Dantal I,et al.Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93,第二十六页，共五十六页。,“足量的原因：糖皮质激素膜受体的特点,细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量 7097KD 97150KD,数 量 75%90%10%25%,解离常数*19.5nM 239nM,*S catchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,第二十七页，共五十六页。,引起气道粘膜血管收缩减轻气道粘膜水肿减少气道黏液分泌,快速平喘止咳作用,毛细血管壁通透性增加大量炎症介质释放,毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复,炎症介质,吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳,第二十八页，共五十六页。,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科的应用,第二十九页，共五十六页。,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息包括急性毛支炎 毛支炎后反响性气道疾病RAD)发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,第三十页，共五十六页。,足量普米克令舒快速有效控制急性喘息,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,结果显示：雾化普米克令舒，三次雾化治疗后当即和1小时即有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显优于全身激素组,雾化前 三次雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时,雾化吸入普米克令舒(0.8mg/次3次，q1/2hr)联合雾化吸入2受体冲动剂(0.15mg/kg3次，q1/2hr)n=41,口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体冲动剂(0.15mg/kg3次，q1/2)n=39,*P0.001,*P0.001,*P0.001,*P0.001,呼吸窘迫评分,肺指数,0,0,4,8,6,12,第三十一页，共五十六页。,足量普米克令舒治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好,Devidayal,Singhi S,Kumar L,et al.Acta Paediatr.1999;88(8):835-40.,雾化吸入普米克令舒(0.8mg/次3次，间隔半小时)联合雾化吸入2受体冲动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时)n=41,100806040200,急性哮喘完全缓解比例%),三剂雾化结束,雾化结束后1小时,雾化结束后2小时,P0.001,P0.001,P0.001,口服强的松龙(雾化吸入2受体冲动剂之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体冲动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时)n=39,结果显示：普米克令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三次雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组。,第三十二页，共五十六页。,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90%PEF33%正常预计值 对2冲动剂无反响,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,第三十三页，共五十六页。,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息包括急性毛支炎 毛支炎后反响性气道疾病RAD)发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,第三十四页，共五十六页。,吸入布地奈得治疗复发的婴幼儿喘息,Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9,吸入大剂量激素对偶发性喘息是有效的,第三十五页，共五十六页。,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息包括急性毛支炎 毛支炎后反响性气道疾病RAD)发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,第三十六页，共五十六页。,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,A组,B组,C组,对症治疗 布地奈德 布地奈德(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m),37%,18%,12%,雾化吸入布地奈德对毛支炎患儿2年后哮喘发生的影响,Kajosaari et al.Pediatric Allergyand Immunology 2000;11(3):198-202,2年随访,Atopy:physician dianosed eczema,at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin,第三十七页，共五十六页。,哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息包括急性毛支炎 毛支炎后反响性气道疾病RAD)发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽,雾化吸入激素在儿科的临床应用,第三十八页，共五十六页。,儿童喘息的表型,Age(Years),Wheezing Prevalence,Non-atopicwheezers,Transient earlywheezers,IgE-associatedwheeze/asthma,0