2022年医学专题—胰岛素抵抗(1).ppt

1American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:310314;2Beck-Nielsen H 75:6679.,胰岛素抵抗(dkng)的定义 insulin resistance（IR）,胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱(wnlun)等，统称代谢综合征。4,第一页，共二十八页。,代谢(dixi)综合征,同义词胰岛素抵抗(dkng)综合征 Insulin resistance syndrome(代谢)X综合征(Metabolic)Syndrome X代谢障碍综合征 Dysmetabolic syndrome多代谢综合征 Multiple metabolic syndrome,Expert panel.JAMA,2001;285(19):2486-2497,第二页，共二十八页。,WHO（1999）关于代谢(dixi)综合征的工作定义,基本要求：糖调节受损或糖尿病及/或胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下(yxi)）尚有下列2个或更多成份：动脉压增高140/90mmHg血浆TG增高1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2UAE20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g,第三页，共二十八页。,NCEP-ATPIII诊断代谢(dixi)综合征的标准,具备下列3个或更多指标空腹血糖110mg/dl 血压(xuy)130/85mmHg甘油三酯150mg/dlHDL-C 男性102cm，女性88cm,Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90,第四页，共二十八页。,代谢(dixi)综合征的临床表现和异常指标,向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血压动脉粥样硬化(ynghu)多囊卵巢综合征,生化(shn hu)指标异常,临床表现,糖类:胰岛素抵抗高胰岛素血症高血糖,脂类:高甘油三酯TG低高密度脂蛋白HDL-C小而致密的低密度脂蛋白LDL颗粒,纤维蛋白溶解：PAI-1增加,高血糖仅仅是代谢综合征的表现之一,第五页，共二十八页。,第六页，共二十八页。,对胰岛素抵抗的反应(fnyng):胰腺的-细胞,第七页，共二十八页。,多种因素导致(dozh)b-细胞功能逐渐丧失,b-细胞(xbo)(PPARg),高血糖（葡萄糖毒性(d xn)）,蛋白质糖化,淀粉样沉积,胰岛素抵抗,脂毒性(高FFA,TG),第八页，共二十八页。,2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞(xbo)功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺(yxin)-细胞,胰岛素抵抗(dkng),高血糖,胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量,脂肪组织,减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素水平降低,增加葡萄糖输出,TNF 升高,血浆FFA升高,第九页，共二十八页。,Etiology of Insulin Resistance,Adipokines=cytokines secreted by adipose tissue.,第十页，共二十八页。,遗传性 获得性 少见突变 较少运动 胰岛素受体 肥胖 葡萄糖转运子 老龄化 信号蛋白(dnbi)药物 常见形式 高血糖 大量未经确认的 FFA升高 胰岛素抵抗,第十一页，共二十八页。,Etiology of-Cell Dysfunction,第十二页，共二十八页。,胰岛素分泌和抵抗(dkng)在2型糖尿病演变过程中的变化,Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997,第十三页，共二十八页。,-细胞功能(gngnng)随糖尿病进展而减退:UKPDS,Adapted from Lebovitz H.Diabetes Rev.1999;7(3):139-153.UKPDS 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.,虚线表示根据(gnj)UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,诊断(zhndun)后的年数,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,-细胞功能(%),诊断时50%-细胞仍有功能,第十四页，共二十八页。,0,1,2,3,4,5,6,7,随机化以后(yhu)的年数,传统方法(fngf)(饮食控制),磺脲类,二甲(r ji)双胍,0,20,40,60,80,100,超重,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,-细胞功能*(%),非超重,-,UKPDS:治疗时间延长不能改善-细胞功能的措施,UKPDS 16,-细胞功能*(%),*按HOMA.Adapted from UKPDS Group(UKPDS 16).Diabetes.1995;44:1249-1258.,0,第十五页，共二十八页。,UKPDS提示：长期血糖控制(kngzh)失控,UKPDS Group Lancet.1998,352:837-853,入选(rxun)年数,生活方式(fngsh)格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素,第十六页，共二十八页。,UKPDS研究(ynji)中的HbA1c,Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.,横切面中位数(7.0%和 7.9%),9,8,7,6,正常(zhngchng)范围上限6.2%,0,0,3,6,9,随机化分组后的年数(nin sh),12,18,传统治疗组,强化治疗组,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位数(%),6-3,第十七页，共二十八页。,2型糖尿病.“进行性疾病”UKPDS中病人的-细胞(xbo)功能进行性减退,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年数(nin sh),-细胞(xbo)功能(%),Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.,6-4,难怪治疗会失败,第十八页，共二十八页。,UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet 1998;352:837853.UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes 1995;44:12491258.Bretzel RG,Voigt K 106:369372.,UKPDS结论(jiln)提示,良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35严格的血糖控制不可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭常用的治疗方法(fngf)无一能够延缓疾病进程,第十九页，共二十八页。,胰岛素抵抗肝脏(gnzng)产生葡萄糖内源性胰岛素,餐后血糖(xutng)空腹血糖,典型(dinxng)糖尿病诊断,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-Halsted and Edelman:Clinics of NA Vol.26 P771,1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,第二十页，共二十八页。,罗格列酮单药长期治疗(zhlio)(HbA1c)开放的延长期研究,8 mg/d(N=175),病人(bngrn)用罗格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治疗至少36个月。Study/open-label extension:011,024/084,105.Data on file.GlaxoSmithKline.,HbA1c(%),第二十一页，共二十八页。,病人(bngrn)用罗格列酮 2 mg BID+格列本脲治疗至少30个月Study/open-label extension:079/112.Data on file.GlaxoSmithKline.,罗格列酮 4 mg/d+SU(N=61),HbA1c(%),罗格列酮+磺脲类药物长期治疗开放的延长(ynchng)期研究,第二十二页，共二十八页。,RESULT:半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖(xutng)控制失败,ITT 人群(rnqn).Data on file,study 135,GlaxoSmithKline.,生存(shngcn)其分布函数,周,(1),(1),(5),(7),(3),(2),(3),(2),0.00,27 例失败,(3),风险比=0.048 P.0001,(0),(0),(1),(0),(0),(0),(0),(1),(0),2 例失败,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,GLIP(N=110),0,6,12,24,18,42,32,64,52,88,76,104,96,第二十三页，共二十八页。,6.3,2.7,0,16.4,10.3,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,轻度(qn d),中度(zhn d),重度,Data on file,study 135,GlaxoSmithKline.,年龄(ninlng)65岁的病人中，SU+罗格列酮组仅2例病人由于水肿退出治疗,GLIP,GLIP+RSG,病人(%),RESULT:不同程度水肿的发生率,9-10%的病人在随机分组时有轻度水肿,第二十四页，共二十八页。,RESULT:体重(tzhng)的改变,*所有(suyu)随机化的病人Data on file,study 135,GlaxoSmithKline.,平均(pngjn)体重(kg)*,周,90.5kg,90.9kg,88.6 kg,93.0 kg,第二十五页，共二十八页。,文迪雅对白蛋白/肌酐比值(bzh)的影响,格列苯尿(mean dose 10.5 mg/天),文迪雅(8 mg/天),误差(wch)线=95%CI,治疗(zhlio)52 周,Adapted from Bakris G.J Hum Hypertens,第二十六页，共二十八页。,文迪雅显著降低尿蛋白(dnbi)(包括微量白蛋白),26.4%,与基线(jxin)比较的平均值,微量白蛋白尿是终末期肾病和心血管疾病的发展(fzhn)标志,Bakris G,Weston W,Rappaport E,et al.Rosiglitazone produces long-term reductionsin urinary ablumin excretion in type 2 diabetes.Abstract submitted to EASD 1999.,第二十七页，共二十八页。,内容(nirng)总结,1American Diabetes Association.Diabetes Care 1998。胰岛素抵抗的定义 insulin resistance（IR）。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素(yn s)葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征。糖调节受损或糖尿病及/或。UAE20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g,第二十八页，共二十八页。,