2022年医学专题—章-抗精神失常药.(1).ppt

最常见(chn jin)的为精神分裂症其次为情感障碍(躁狂症,抑郁症)和焦虑症,联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性情感障碍：情感反应(fnyng)与思维内容以及与周围环境不协调意志活动：减退或缺乏,精神失常(psychiatric disorders)是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为(xngwi)异常,第一页，共六十页。,精神分裂症,以思维(swi)、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病,第二页，共六十页。,型:阳性症状为主的急性精神病：幻觉、妄想及情感障碍(zhng i)为主 为D2受体功能亢进，典型抗精神病药物疗效好型：阴性症状为主的慢性分裂症：与 额叶皮质多巴胺D1受体功能低下有 关。氯丙嗪等传统药物无效，但非典 型药(无锥体外反应)氯氮平、利培酮 有效,第三页，共六十页。,脑内DA系统(xtng)功能亢进GABA神经元的退变脑内5-HT能系统功能的亢进单胺递质NA、兴奋性氨基酸系统功能紊乱等,精神分裂症的病因(bngyn)学说,内因(遗传因素、素质因素)外因(心理(xnl)社会因素、外界理化 及生物因素),第四页，共六十页。,依据(yj)：,第五页，共六十页。,抗精神失常药物(yow)历史,(1)1933年 胰岛素休克(xik)(精神分裂症)(2)1937年 电休克(严重抑郁症)(3)1949年 锂盐治疗躁狂症(4)1952年 氯丙嗪治疗精神分裂症,第六页，共六十页。,抗抑郁药:,吩噻嗪类：氯丙嗪 硫杂蒽类：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,抗躁狂(zo kun)药:,三环类：丙米嗪,碳酸锂,苯二氮卓类,非典型抗精神病药：氯氮平、奥兰(o ln)扎平,抗精神失常药物(yow)分类：,2.抗躁狂抑郁症药,3.抗焦虑药：,1.抗精神病药,第七页，共六十页。,(治精神分裂症和其它(qt)精神失常的躁狂症状),第一节 抗精神病药(antipsychotic drugs),分类(fn li):,抗精神病药,吩噻嗪类,二甲胺类 氯丙嗪,哌嗪(pai qn)类 奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪,哌啶类 硫利达嗪,硫杂蒽类 氯普噻吨(泰尔登),丁酰苯类 氟哌啶醇,其他药物 五氟利多、氯氮平、利培酮,第八页，共六十页。,吩噻嗪类由硫,氮原子联结两个苯环(bn hun)的一类化合物,根据其侧链基团不同,分三类。,一、吩噻嗪类,第九页，共六十页。,氯丙嗪(Chlorpromazine,Wintermin),【药理作用】中枢神经系统（1）抗精神病作用(神经安定作用)动物实验：损膈区后激怒，用药驯服，安静，易入睡 正常人服用后：安静，活动(hu dng)，感情淡漠，思维迟 缓，嗜睡而易唤醒 精神病患者：不影响意识的同时，使躁狂患者安 定，幻觉、妄想消失，理智恢复，生活自理,第十页，共六十页。,(2)镇吐作用(zuyng)镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效。作用机制：小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ），阻断DA受体大剂量直接抑制呕吐中枢。,第十一页，共六十页。,（3）对体温(twn)调节的影响：,抑制下丘脑体温调节中枢(zhngsh)，使体温调节失灵，随环境温度的变化而升降。不仅可使发热病人的体温降低，而且可使正常人的体温下降。“人工冬眠”利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。,第十二页，共六十页。,氯丙嗪与阿司匹林降温作用特点(tdin)比较,氯丙嗪,阿司匹林(s p ln),正常体温 调定点 失灵 降低(到正常)降温(jing wn)方式 产热(为主)散热(扩血管、发汗),第十三页，共六十页。,（4）增强中枢抑制药物的作用 增强镇静(zhnjng)催眠药、麻醉药、镇痛药 的作用 如：冬眠合剂(氯异哌)中药麻醉(洋金花氯),第十四页，共六十页。,促进催乳素 引起乳房(rfng)肿大和泌乳(抑制催乳素释放抑制因子),促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成释 放减少，引起排卵延迟(ynch)生长激素 影响生长发育 促皮质激素 皮质激素减少,(5)对内分泌系统(xtng)的影响,抑制,(6)对锥体外系影响(见不良反应),第十五页，共六十页。,2.对植物神经系统(shnjngxtng)及心血管系统的影响 降压作用（可引起直立性低血压）阻断受体，致血管扩张(翻转AD作用)抑制血管运动中枢 对心脏直接抑制 有弱的M受体阻断作用，口干、便秘、视 力模糊,第十六页，共六十页。,【作用机制】多巴胺受体阻断学说(1)精神病发生的可能机制 促进DA释放的药物（如苯丙胺）可致急性或慢 性妄想型精神分裂症 目前各种(zhn)高效抗精神病药均为DA受体阻断药 扫描测定精神分裂症病人纹状体D2受体增加3倍,第十七页，共六十页。,(2)氯丙嗪DA受体阻断作用的实验(shyn)依据,能提高动物(dngw)脑内DA主要代谢产物香草酸（HVA）生成率(阻断DA受体后代偿性促 进突触前DA合成与代谢)可与3H-DA竞争脑内DA受体，竞争力强 弱与其抗精神病作用强度平行 抗精神病药是D2受体强大的拮抗剂，但 吩噻嗪类及硫杂蒽类与D1受体合力也很 高，而丁酰苯类与D1受体亲和力很弱,第十八页，共六十页。,【作用(zuyng)机制】多巴胺受体阻断学说脑内多巴胺能通路,1.黑质-纹状体通路：属锥体外系，使运动协调2.中脑-边缘系统通路：与情绪情感有关3.中脑-皮质通路：与认知、思维、感觉、理解和推理能力有关4.结节-漏斗通路：调控垂体激素(j s)的分泌,第十九页，共六十页。,(3)多巴胺受体分型,现将DA受体分为(fn wi)D1D5五个亚型其中 D1、D5药理学特征相似，称为D1样受体(D1-like receptor)D2、D3、D4药理学特征相似，称为D2样受体(D2-like receptor),第二十页，共六十页。,D1样受体与Gs蛋白偶联,激活(j hu)腺苷酸环化酶,使cAMP增加,产生兴奋性效应。,D2样受体与Gi蛋白(dnbi)偶联，抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少，阻断钙通道开放钾通道。,第二十一页，共六十页。,受体分布(fnb),1.黑质-纹状体通路(tngl)：D1、D5、D2、D32.中脑-边缘系统通路：3.中脑-皮质通路：4.结节-漏斗通路：D2,D2、D3、D4,第二十二页，共六十页。,D4 亚型:,受体特异性地存在中脑边缘系统、中脑皮质(pzh)通路,精神分裂症患者脑内D4 亚型受体上调(shn dio)高达600%，表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关,目前仅发现氯氮平对其具有(jyu)高亲和力，是十分富有意义的发现,第二十三页，共六十页。,(4)氯丙嗪抗精神病作用(zuyng)机制：,吩噻嗪类等主要是通过 中脑边缘系统 中脑皮质系统(而阻断(z dun)另2条通路则为其不良反应),阻断(z dun),D2样受体,第二十四页，共六十页。,【体内过程】口服吸收慢且不安全，易受胆碱(dn jin)药如 安坦的影响，有首关消除，im的F比 口服大34倍2.脑内浓度高，为血中10倍3.主要在肝脏代谢，其中7-羟氯丙嗪仍具 有药理活性4.不同个体血浓度相差10倍，宜剂量个体 化5.排泄慢，停药26W，甚或半年，尿内 仍有微量(亲脂性),第二十五页，共六十页。,1.治疗(zhlio)精神病,【临床(ln chun)应用】,可治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好 对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、兴 奋，缓解幻觉、妄想，改善(gishn)某些思维联想障碍 和运动抑制症状 对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状 无根治作用，必须长期服用以维持疗效、减少复发,第二十六页，共六十页。,(1)治疗多种药物(yow)和疾病所致的各种呕吐，如妊娠、尿毒症、癌症、放射、药物中 毒、胃肠炎等引起的呕吐 晕动症呕吐无效(2)顽固性呃逆有效，抑制呃逆中枢,2.止吐或顽固性呃逆(n),第二十七页，共六十页。,3.低温麻醉(mzu)和人工冬眠,人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁(lngdng)，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥,低温麻醉：全麻合并使用氯丙嗪，配合物理(wl)降温使体温降到正常范围以下,第二十八页，共六十页。,对焦虑、紧张、不安和失眠(sh min)有效 宜小剂量(2550mg/次),4神经官能症,第二十九页，共六十页。,【不良反应】,氯丙嗪阻断(z dun),DA受体(黑质(hi zh)纹状体和 结节漏斗通路)受体M受体,故不良反应涉及(shj)锥体外系、内分泌、心血管系统,第三十页，共六十页。,1.一般(ybn)不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力M受体阻断症状：视力模糊、口干、便秘受体阻断症状：鼻塞、直立性低血压、心 动过速(注射)内分泌系统(结节漏斗D2)：乳腺增大(zn d)、泌乳，月经紊乱，儿童生长迟缓(长期用),第三十一页，共六十页。,2.锥体外系反应(fnyng),(1)帕金森综合征(Parkinsons disease):肌张力 增高,表情呆滞,动作迟缓(chhun)，震颤，流涎等,(2)静坐不能(Akathisia)：表现坐立不安(zu l b n)，反复徘 徊、心烦意乱等,(3)急性肌张力障碍(Acute dystonia)：多见于青少 年，起病急，主要累及头颈部、舌、口、眼、面等肌 群，造成吞咽困难，口难张开，斜颈,颜面怪象等,原因：DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功 能增强。处理：安坦、东莨菪碱,第三十二页，共六十页。,(4)迟发性运动障碍(Tardive dyskinesia)：仅见于部分长期用药患者，可见口-舌-咀嚼肌不自主刻板运动，四肢舞蹈样动作(dngzu)，停药后难以消失 原因：DA-R长期被阻断，受体向上调节或反馈使突触前DA释放增多 处理：氯氮平可使之减轻，目前为首选；而安坦可使症状加重,第三十三页，共六十页。,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎、急性粒 细胞缺乏、血小板减少 肝损害：肝细胞内微胆管阻塞性黄疸 眼损害：眼结膜等色素(s s)沉着、角膜和晶 状体混浊 急性中毒：一次吞服大量致昏睡、休 克、心肌损害，可致死,3.其他(qt)不良反应,第三十四页，共六十页。,禁忌证,癫痫(惊厥阈值(y zh)，诱发癫痫)昏迷患者青光眼冠心病严重肝功能损伤乳腺增生症、乳腺癌,第三十五页，共六十页。,其他(qt)吩噻嗪类药物,哌嗪衍生物：奋乃静（perphenazine）氟奋乃静（fluphenazine）三氟拉嗪（trifluoperazine）特点：抗精神病作用强 锥体外系副作用显著 镇静作用弱 对心血管系统、肝脏(gnzng)及造血系统的副作用较轻,第三十六页，共六十页。,其他(qt)吩噻嗪类特点比较,药物 剂量(mg/d)镇静 镇吐 椎体外反应(fnyng)降压,氯丙嗪(Chlorpromazine)300800+氟奋乃静(Fluphenazine)2.520+三氟拉嗪(Trifluoperazine)620+奋乃静(perphenazine)832+硫利达嗪(Thioridazine)200300+,第三十七页，共六十页。,二、硫杂蒽类氯普噻吨(Chlorprothixene)（泰尔登,Tardan）1.抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪 2.镇静作用较强，有一定的抗焦虑抑郁等作 用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂 症、焦虑、强迫症及更年期抑郁症 3.、M受体阻断(z dun)弱，锥体外反应轻，故不良反 应较少,第三十八页，共六十页。,三、丁酰苯类：本类药物结构与氯丙嗪完全(wnqun)不同。与氯丙嗪比较，阻断D2受体强，阻断受体弱 1.氟哌啶醇(haloperidol)作用：抗精神病作用、镇吐作用及锥体外系 反应强，镇静、降压作用弱 应用：（1）兴奋躁动症状首选（2）镇吐，呃逆好 不良：（1）锥体外反应常见(80%)且程度严重（2）心肌损伤(大剂量),第三十九页，共六十页。,2.氟哌利多(l du)(droperidol;氟哌啶),特点：注射给药起效快，维持短应用:（1）神经安定镇痛术(强、短