2022年医学专题—益生菌与肝性脑病(1).ppt

益生菌与肝性脑病,新疆(xn jin)营养研究所,第一页，共四十六页。,HE发病率高1-2亚临床(ln chun)HE(MHE):51.3%(国外:60%-80%)临床HE(HE)：30%45%(肝硬化住院患者)HE预后差21年生存率 42%，3年生存率23%,肝性脑病(Hepatic Encephalopathy,HE),1徐传涛 等.肝脏(gnzng)2009;14(2):155-1572 Poordad FF.Aliment Pharmacol Ther.2005;25(Suppl.1):3-9,肠腔菌群紊乱肠源性氨生成(shn chn)肠源性毒素碱性肠腔环境(pH6.5),脑功能障碍血氨干扰能量代谢破坏中枢神经递质平衡内毒素引起炎症反应，脑细胞水肿,细菌内毒素(LPS)氨、硫醇、吲哚,解毒功能,肝硬化,肠壁通透性,全身炎症反应,第二页，共四十六页。,我国临床肝性脑病药物治疗(zhlio)现状,口服不吸收双糖乳果糖 一线治疗药口服不吸收抗生素第二三代头孢 加重(jizhng)肠道菌群紊乱甲硝唑 加重肠道菌群紊乱喹诺酮类 加重肠道菌群紊乱利福昔明,乳果糖+抗生素是临床(ln chun)治疗MHE常用药,第三页，共四十六页。,抗生素后不同肠菌属恢复不同，导致(dozh)耐药菌发生,Source:Young VB,et al.Journal of Clinical Microbiology 2004;March:1203-1206,受试者连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗并发生AAD，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次(shu c)服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量,第四页，共四十六页。,抗生素引起菌群紊乱(wnlun)导致耐药菌出现,试验设计：前瞻性、随机双盲对照试验用药方案：接收杀灭Hp三联抗生素治疗的患者(n=155)对照组(n=79)：三联抗生素1-7天益生菌组(n=76):三联抗生素1-7天+益生菌制剂1-21天检查项目(xingm)肠道菌群计数：入组前、第1天、第7天、第35天耐药菌株监测：阿莫西林耐药肠球菌；卡拉霉素耐药肠球菌,Plummer SF,et al.International Journal of Antimicrobial Agents 2005;26:69-74,国际(guj)抗微生物制剂(IF=3.032,2010),备注：1、三联抗生素：阿莫西林(1g,bid)+卡拉霉素(500mg,bid)+兰索拉唑(30mg,bid)，连续口服7天 2、益生菌制剂：嗜酸乳酸杆菌CUL60/CUL21+双歧杆菌(2.5*1010cfu/天),益生菌对抗生素治疗后肠道菌群的保护作用,第五页，共四十六页。,益生菌预防(yfng)耐药肠球菌出现,Plummer SF,et al.International Journal of Antimicrobial Agents 2005;26:69-74,两组抗生素治疗(zhlio)后粪便出现耐药肠球菌受试者例数,备注：以阿莫西林抑制肠球菌MIC8g/ml、卡拉霉素抑制肠球菌MIC1g/ml作为抗生素耐药判断(pndun)标准 N.S.与抗生素治疗前比较无显著性差异,155例血清学和病理学诊断的Hp阳性、并接受7天三联抗生素治疗的患者随机分两组，对照组(n=79)只接受三联抗生素治疗，益生菌组(n=76)三联抗生素+口服益生菌制剂(嗜酸乳酸杆菌+双歧杆菌，2.5*1010cfu/天)，分别在入组前，抗生素第1天和35天测定耐药肠球菌的受试者数,第六页，共四十六页。,中华肝病专家2009年共识首次提出“益生菌制剂阻断肠(dunchng)源性氨和毒性物质产生及吸收”,中华实验(shyn)和临床感染病杂志 2009;3(4):449-473,调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌(xjn)的生长减少肠源性氨和毒性物质产生和吸收,第七页，共四十六页。,中华医学会肝性脑病组专家推荐HE病因(bngyn)治疗药物,2009年肝性脑病专家共识推荐(tujin)的HE病因治疗药,中华实验和临床感染(gnrn)病杂志 2009;3(4):449-473,第八页，共四十六页。,2003年首次提出益生菌治疗(zhlio)肝性脑病假设,Source:Solga SF.Medical Hypotheses 2003;61(2):307-313,临床常用(chn yn)HE病因治疗药与益生菌比较,医学(yxu)假说(IF=1.416,2009),益生菌可有效治疗肝性脑病,第九页，共四十六页。,益生菌改善肝硬化合并(hbng)HE症状疗效显著,已发表的益生菌治疗(zhlio)肝硬化合并脑病临床试验,备注(bizh)：RCT：随机对照临床试验；RDCT：随机双盲对照临床试验,第十页，共四十六页。,双歧杆菌治疗(zhlio)稳定期HE的随机双盲对照试验,欧洲(u zhu)消化肝病学杂志(IF=1.66,2009),Malaguarnera M,et al.European Journal of Gastroenterology 22:199-206,试验设计：前瞻性、随机双盲、平行对照临床试验研究对象：非急性期HE患者(N=125,84%源自乙肝和丙肝)对照组(n=62)：乳果糖 治疗组(n=63)：双歧杆菌+寡聚糖，服用1个月观察指标：血氨；大脑(dno)功能,第十一页，共四十六页。,双歧杆菌联合寡聚糖改善HE血氨显著(xinzh)优于乳果糖,*,*,Malaguarnera M,et al.European Journal of Gastroenterology 22:199-206,125例慢性肝病确诊HE患者随机分成两组，一组(对照组)给予乳果糖，另一组(处理(chl)组)给予双歧杆菌+寡聚糖，连续服用60天，分别在服药前、服药30天、60天测定患者血氨和大脑功能指标，两组患者根据West-Harven量表分成HE1(轻度)和HE2(中度)两个亚层,血氨(mmol/L),两组HE患者(hunzh)血氨浓度变化曲线,*P0.001,与乳果糖比较,HE1：轻度肝性脑病,HE2：中度肝性脑病,第十二页，共四十六页。,-SDTM显示(xinsh)，改善HE脑功能显著优于乳果糖,*,*,Malaguarnera M,et al.European Journal of Gastroenterology 22:199-206,125例慢性肝病确诊HE患者随机分成(fn chn)两组，一组(对照组)给予乳果糖，另一组(处理组)给予双歧杆菌+寡聚糖，连续服用60天，分别在服药前、服药30天、60天测定患者血氨和大脑功能指标，两组患者根据West-Harven量表分成HE1(轻度)和HE2(中度)两个亚层,得分(d fn),HE患者脑功能(SDTM,符号数字测验)变化,*P0.001,与乳果糖比较,*,*,HE1：轻度肝性脑病,HE2：中度肝性脑病,第十三页，共四十六页。,含酪酸(lo sun)梭菌制剂治疗肝硬化HE的临床试验,试验设计：随机对照临床试验研究对象：肝硬化合并肝性脑病患者(N=105)试验方案：乳果糖(gutng)组(n=35)：乳果糖 30-60ml/日，连续服用30天 益生菌组(n=35)：益生菌 1粒,tid 连续服用30天 乳果糖+益生菌组(n=35)：乳果糖(30-60ml/日)+益生菌(1粒，tid)，连续1个月观察指标：脑功能、静脉血氨、肝功能,欧洲(u zhu)消化肝病杂志(IF=1.662,2010),Source:Sharma P,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,研究用益生菌制剂：酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌,第十四页，共四十六页。,益生菌制剂显著降低(jingd)肝硬化MHE患者门静脉血氨浓度,Source:Sharma P,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,122例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察(gunch)门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,三组肝硬化患者(hunzh)治疗前后门静脉血胺浓度变化,(mol/L),P0.001,P0.001,P0.001,第十五页，共四十六页。,服用1个月益生菌改善肝硬化轻微(qngwi)脑病的大脑功能,Source:Sharma P,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(zhj)(1粒,tid,适怡，酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,三组肝硬化患者治疗前后j大脑功能状态(zhungti)评分,神经-精神功能,血氨浓度,第十六页，共四十六页。,-同时，肝功能指标(zhbio)显著好转(ALT+AST),Source:Sharma P,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者(hunzh)随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,血清(xuqng)ALT浓度变化,(IU/L),血清AST浓度变化,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,(IU/L),第十七页，共四十六页。,-同时(tngsh)，显著改善肝功指标(血胆红素+白蛋白),Source:Sharma P,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒,tid,适怡，酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌(qijn)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,血清(xuqng)总胆红素浓度,(mg/dl),血清白蛋白水平,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,(mg/dl),第十八页，共四十六页。,肝性脑病的病理(bngl)机制,小肠细菌(xjn)过度增殖，肠道菌群紊乱1-2肠黏膜屏障破坏，肠外细菌移位3异常免疫应答，全身炎症反应4-5肠道蠕动降低，毒物蓄积,1 张美华,贾林.中国(zhn u)现代药物应用 2009;3(15):66-682 Zhao HY,et al.Chinese Journal of Digestive Disease 2004;5:64-67 3 Osman N,et al.Digestive and Liver Disease 2007;39:849-8564 Stadlbauer V,et al.Journal of Hepatology 2008;48:945-9515 Loguercio C,et al.J Clin Gastroenterol 2005;39:540-543,第十九页，共四十六页。,肝性脑病病理：菌群紊乱，抗定植力显著(xinzh)下降,张美华,贾林.中国(zhn u)现代药物应用 2009;3(15):66-68,HE鼠