2022年医学专题—溶出度技术在《中国药典》2015年版中的应用与思考(1).pptx

溶出度技术(jsh)在中国药典2015年版中的应用与思考,江苏省食品药品监督(jind)检验研究院 陈民辉 2016年4月,第一页，共三十二页。,主 要 内 容,第二页，共三十二页。,中国药典2015年版溶出度应用(yngyng)现状,新增,中国(zhn u)药典2015年 溶出度与释放度测定法,第三页，共三十二页。,1、已有溶出度与释放度控制方法为何仍有质量和疗效不佳？2、溶出度与释放度测定方法和限度(xind)的来源依据？3、速释制剂的溶出度越快越好吗？4、不同处方工艺的产品采用同样的测试条件和限度合理吗？5、中国药典2015年版品种溶出度与释放度方法如何确认？,现存问题的有关(yugun)思考,中国药典2015年版溶出度应用(yngyng)现状,第四页，共三十二页。,溶出曲线研究(ynji)的主要作用,药物研发(yn f)中处方筛选和工艺参数的确定,支持药物工艺放大(fngd)生产、变更工艺的生物等效性(BE),建立用于质量控制的溶出度试验方法,药物人体生物利用度研究提供研究指导,溶出度技术在各国应用的特点分析,第五页，共三十二页。,溶出度技术(jsh)在各国应用的特点分析,FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体(gt)速释制剂的溶出试验和判断标准,第六页，共三十二页。,BCS(BiopharmaceuticsClassification System)是根据药物的水溶性和对小肠黏膜的透过性，对药品进行分类的系统。BCS将药品分为4类：1类：高溶解性-高透过性药品2类：低溶解性-高透过性药品3类：高溶解性-低透过性药品4类：低溶解性-低透过性药品此分类可作为判定体内生物利用度与生物等效性相关研究必要性的根据。此外，也可作为决定药物的体内体外相关性相関(vitro-invivo correlation：IVIVC)的证据。BCS提示可标准化高溶解性的药品的溶出试验。因为BCS1类和3类产品具有(jyu)高溶解性，如果体外表现满足或超过以下建议的标准，可认为BCS1类和3类产品对溶出度的影响风险较低。,溶出度技术在各国应用(yngyng)的特点分析,FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服固体速释制剂(zhj)的溶出试验和判断标准,第七页，共三十二页。,溶出度技术在各国应用(yngyng)的特点分析,FDA指南：含BCS1类和3类药物的口服(kuf)固体速释制剂的溶出试验和判断标准,适用产品满足以下全部条件的速释制剂：剂型：口服给药片剂、胶囊剂。但是不适用于咀嚼片和口腔崩解片。溶解性：BCS1类或3类治疗指数：不适用于治疗指数窄的药品。血药浓度达峰时间（Tmax）：如果血药浓度达峰时间对于预期效果至关重要，则不适用于该指南。生产和试验史：生产和试验记录能证明产品在标准的溶出试验条件下可满足该指南规定的规格。辅料：生产所使用的辅料符合(fh)速释药物制剂的设计。,第八页，共三十二页。,溶出度技术(jsh)在各国应用的特点分析,示例：FDA橙皮(chn p)书硝苯地平缓释片收载情况,第九页，共三十二页。,溶出度技术在各国应用(yngyng)的特点分析,日本 溶出试验(shyn)的目的,日本药局方：防止药物出现显著的生物学不等效新药：当药物溶出性能(xngnng)对生物利用度（BA）存在显著影响时、应当将显示临床不可接受的生物利用度（BA）批有效排除作为溶出限度规格如药物溶出性能对生物利用度（BA）无显著影响时、应当将质量可接受的适当值作为溶出限度规格（医薬審発第568号新医薬品規格及試験方法設定）,第十页，共三十二页。,溶出度技术(jsh)在各国应用的特点分析,示例：硝苯地平缓释片日本橙皮书收载(shu zi)情况,第十一页，共三十二页。,溶出曲线与生物(shngw)等效性试验,日本(r bn)仿制药生物等效性指导原则,第十二页，共三十二页。,溶出仪对溶出曲线研究(ynji)的影响评估,系统验证,溶出仪校验(xio yn),第十三页，共三十二页。,溶出仪对溶出曲线研究的影响(yngxing)评估,溶出仪校验(xio yn)报告汇总表,4注：检测设备均有国家(guji)计量或等效的验证，详见附件1、2、3、,第十四页，共三十二页。,溶出仪对溶出曲线研究的影响(yngxing)评估,中国(zhn u)药典2015年版一法、二法,USP38版一法、二法,与USP溶出装置(zhungzh)的异同点,第十五页，共三十二页。,溶出仪对溶出曲线研究(ynji)的影响评估,与USP溶出装置(zhungzh)的异同点,中国(zhn u)药典2015年版四法、五法,四法装置,四法装置,第十六页，共三十二页。,与USP溶出装置(zhungzh)的异同点,中国(zhn u)药典2015年版五法,USP38 6法,40.640.051mm93.90mm57.40mm,溶出仪对溶出曲线研究的影响(yngxing)评估,第十七页，共三十二页。,溶出杯与USP的异同(ytng)点,中国药典溶出杯一般由硬质玻璃或其他惰性材料制成的底部为半球形的1000ml杯状容器，内径(ni jn)为102mm 土 4mm(圆柱部分内径最大值和内径最小值之差不得大于0.5mm)，高为185mm25mm;溶出杯配有适宜的盖子，盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。溶出杯置恒温水浴或其他适当的加热装置中。,USP:1L的溶出杯，高为160210mm/内径(ni jn)为98106mm 2L的溶出杯，高为280300mm/内径为98106mm 4L的溶出杯，高为280300mm/内径为145155mm,溶出仪对溶出曲线研究的影响评估,第十八页，共三十二页。,溶出仪对溶出曲线研究的影响(yngxing)评估,不同品牌(pn pi)型号溶出仪的溶出杯差异,Agilent 1L VESSEL specification,SOTAX 1L VESSEL specification,第十九页，共三十二页。,溶出技术(jsh)典型应用案例分析,一、BCS I类药物案例(n l)酒石酸美托洛尔片,二、难溶性药物案例盐酸(yn sun)雷洛昔芬片、替米沙坦片三、方法适用性案例托拉塞米片,第二十页，共三十二页。,溶出技术典型应用(yngyng)案例分析,一、BCS I类药物案例(n l)酒石酸美托洛尔片,结构式：解离常数(chngsh)（25）：pKa 9.737在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上 pH6.8：1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上,第二十一页，共三十二页。,溶出技术典型应用案例(n l)分析,一、BCS I类药物案例(n l)酒石酸美托洛尔片,第二十二页，共三十二页。,溶出技术典型应用案例(n l)分析,一、BCS I类药物案例(n l)酒石酸美托洛尔片,第二十三页，共三十二页。,溶出技术典型应用案例(n l)分析,一、BCS I类药物案例(n l)酒石酸美托洛尔片,片,第二十四页，共三十二页。,溶出技术(jsh)典型应用案例分析,二、难溶性药物案例(n l)盐酸雷洛昔芬片,溶解度：在甲醇中微溶，在水、乙醇(y chn)或三氯甲烷中几乎不溶。,第二十五页，共三十二页。,溶出技术典型(dinxng)应用案例分析,二、难溶性药物(yow)案例替米沙坦片,第二十六页，共三十二页。,溶出技术(jsh)典型应用案例分析,1、国内托拉塞米片（5mg、10mg、20mg溶出度方法(fngf),三、方法(fngf)适用性案例托拉塞米片,第二十七页，共三十二页。,溶出技术典型应用(yngyng)案例分析,2、日本橙皮书收载(shu zi)情况,解离常数（室温(sh wn)）：pKa=7.1（针对仲氨基、采用滴定法测定）在各溶出介质中的稳定性：水：37/6小时稳定。在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介质中、37/6小时稳定。光：未测定。,【托拉塞米】,第二十八页，共三十二页。,溶出技术(jsh)典型应用案例分析,2、日本(r bn)橙皮书收载情况,四条标准溶出曲线溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质(jizh)中不添加表面活性剂,第二十九页，共三十二页。,溶出技术(jsh)典型应用案例分析,2、日本(r bn)橙皮书收载情况,质量标准取本品，照溶出度测定法（桨板法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含4.4g的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经80减压(jin y)干燥1小时的托拉塞米对照品0.022g，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20l，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度均为标示量的85，应符合规定。,第三十页，共三十二页。,谢谢(xi xie)大家！请批评指正！,第三十一页，共三十二页。,内容(nirng)总结,溶出度技术(jsh)在中国药典2015年版。支持药物工艺放大生产、变更工艺的生物等效性(BE)。1类：高溶解性-高透过性药品。4类：低溶解性-低透过性药品。USP:1L的溶出杯，高为160210mm/内径为98106mm。4L的溶出杯，高为280300mm/内径为145155mm。三、方法适用性案例托拉塞米片。二、难溶性药物案例盐酸雷洛昔芬片。限度10min不低于45%，30min不低于85%。请批评指正,第三十二页，共三十二页。,