2022年医学专题—无菌药品检查要点-On-Line-QA(1).ppt

无菌药品(yopn)GMP认证检查要点,第一页，共八十一页。,无菌药品(yopn)的概念及分类,无菌药品的概念无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种(zhn)方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。,第二页，共八十一页。,无菌药品的概念(ginin)及分类,无菌药品的分类 最终灭菌的无菌药品耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射剂非最终灭菌的无菌药品在工艺过程中，完成内包装后没有一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。如，粉针剂(zhnj)、冻干粉针剂(zhnj)、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等,第三页，共八十一页。,无菌药品的概念(ginin)及分类,无菌药品(yopn)的生产方法的选择 首选最终灭菌以保证产品的无菌特性；当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；由于热不稳定性，应使用一种替代方法：除菌过滤和/无菌生产。非最终灭菌无菌药品的基本特征低安全高成本,第四页，共八十一页。,灭菌(mi jn)工艺的选择,产品能否121湿热(sh r)灭菌15分钟,产品能否(nn fu)湿热灭菌F08分钟，达到SAL106,产品药液能否除菌过滤,无菌原料、无菌配制、无菌灌封,选用湿热灭菌12115分钟,药液除菌过滤和无菌灌封,否,是,否,是,否,是,使用湿热灭菌F08分钟,第五页，共八十一页。,无菌药品(yopn)生产中的污染来源,人员 人是无菌药品生产中的主要污染源，在管理(gunl)比较到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质较高的企业，人员操作所致的污染率超过70%水源性微生物 绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞内毒素的污染源空气中的微生物 基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐热性增大,第六页，共八十一页。,无菌药品(yopn)生产的特殊要求,关键区域和关键表面：关键区域指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域；关键表面是与无菌产品或容器/密封件相接触的表面。生产环境：通常应在100级洁净区或万级背景下的局部100级洁净区。操作人员：根据工艺规定(gudng)的环境要求，穿着洁净工作服或无菌工作服,第七页，共八十一页。,无菌工作服式样及穿戴(chundi)方式,第八页，共八十一页。,无菌药品(yopn)生产的特殊要求,原料及内包装材料：进入(jnr)无菌区前，应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理。惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态。生产设备与工器具：应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌。,第九页，共八十一页。,无菌药品(yopn)生产的特殊要求,清洁(qngji)工具：无菌药品生产环境中的各种表面清洁(qngji)中使用的器具工具，应能够根据工艺要求有效地清洁(qngji)灭菌或消毒处理。消毒剂：应有相应的除菌或其他处理措施。如：无菌室内使用的75%酒精应经除菌过滤后使用。,第十页，共八十一页。,厂房(chngfng)的检查要点,第十一页，共八十一页。,无菌药品厂房检查(jinch)的基本内容,无菌药品生产厂房与设施是实施药品GMP、保证无菌药品质量的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、便于清洁及日常维护结合具体生产工艺，分清(fn qng)无菌操作区域与洁净区域的联系与区别 不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用,第十二页，共八十一页。,厂房设计、建造(jinzo)的原则,无菌生产设计就是为了减少在生产中对暴露的物料的潜在污染(wrn)人、物流一定要合理，以减少不必要的活动对暴露产品、容器、包装材料和环境所造成的潜在污染。设备的设计安装安排应合理，使得操作简单易行。无菌室的人员数量应最少，人流的设计应能够减少人员在无菌室的穿越。设备的设计应尽能减少人员数量以及人员操作时的活动量对环境的污染,第十三页，共八十一页。,厂房设计、建造(jinzo)的原则,产品应在合理(hl)的洁净区条件下进行运输 无菌生产中各个相互联系的房间要维护好各个房间的独立性，减少动态条件下的相互干扰工艺设备和系统要装配有清洁用配件和阀门在100级无菌生产区域内设置地漏是不合适的,第十四页，共八十一页。,关键区域与关键表面(biomin)的要求,洁净区的建筑材料应易于清洗和消毒，房间内表面应无裂缝，墙与地面的连接处应采用圆弧角。地面、墙壁、顶棚材质应坚硬、光滑、易于清洗。顶棚与HEPA过滤器边框之间的缝隙应能够保证严密，满足无菌条件，防止污染 不应该存放不必要的物料和设备 设备的水平面以及(yj)支架上应不易积聚灰尘，在关键区域内的设备不应影响气流的方向，应能确保气流的单向流,第十五页，共八十一页。,洁净度级别(jbi)比较,第十六页，共八十一页。,WHO GMP 2002 标准(biozhn),注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求(yoqi)连续微粒测试引自WHO技术报告902，2002,第十七页，共八十一页。,WHO GMP 2002 微生物指标(zhbio),注：沉降碟的暴露(bol)时间，一般4小时，我国为0.5小时 引自WHO技术报告902，2002,第十八页，共八十一页。,FDA对洁净区划分(hu fn)的标准2004,所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品(wpn)处测试的数据浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDA,第十九页，共八十一页。,中国(zhn u)GMP（1998 修订）,我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度(xind)标准标准没有阐明对气流组织的要求,第二十页，共八十一页。,关键(gunjin)操作区空气流向控制要求比较,第二十一页，共八十一页。,洁净区压差(y ch)控制要求比较,第二十二页，共八十一页。,洁净(jijng)区环境监控要求比较,第二十三页，共八十一页。,洁净生产(shngchn)区域的卫生设施,无菌操作区内不应设置清洗(qngx)间和带水池的洁具间。清洁用具应定期清洗或消毒无菌操作百级区不得设置地漏，无菌操作万级区应避免设置水池和地漏。,第二十四页，共八十一页。,洁净厂房(chngfng)卫生要求,无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用脱屑、产尘、长菌的材质。无菌操作区不得设置可开启式窗户。无菌检查室应按无菌操作区管理，应在万级环境下的局部百级超净工作台上进行，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照(duzho)试验使用同一实验室。,第二十五页，共八十一页。,工艺(gngy)用辅助用房的要求,无菌原料药内包装材料的最终处理环境应为万级非最终灭菌的无菌原料药内包装材料的最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级背景下的局部百级。无菌操作区墙面与地面(dmin)之间宜成弧形，便于清洁。万级无菌操作间不应设清洁间和清洁用具间,第二十六页，共八十一页。,最终灭菌(mi jn)药品厂房检查要点,物料处理应在万级洁净度条件下进行，目的是使微生物和尘埃微粒数较低。配料可在10万级洁净度条件下进行，前提条件是在工艺过程的其他步骤中有降低污染可能(knng)的手段。灌装可在1万级洁净度条件下进行。,第二十七页，共八十一页。,非最终灭菌(mi jn)药品厂房检查要点,严格体现(txin)出未经消毒灭菌处理的物料不可能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区域内，不应该再经过非无菌操作区而受到再污染,第二十八页，共八十一页。,设备(shbi)的检查要点,第二十九页，共八十一页。,工艺设备的基本(jbn)要求,无菌药品工艺设备与药品直接接触部分的材质，表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不与药品发生化学变化，不得吸附和污染药品，耐于热灭菌、湿热灭菌或化学灭菌 压缩空气、氮气或真空设备应配备不得释放纤维物质的过滤器或除尘器设备、容器和工艺管道应有恰当的清洗、灭菌方法，不能移动的设备应有在线(zi xin)清洗和灭菌的设施,第三十页，共八十一页。,工艺设备的基本(jbn)要求,安装位置应便于设备(shbi)生产操作、清洗、消毒、灭菌、维护、保养，需要清洗和灭菌的零部件应易于拆装；塑料容器和胶塞在处理和贮存过程中应控制可能产生的热源污染，因此应作去热源处理。尽可能缩短清洗塑料容器和胶塞到灭菌之间的时间间隔。,第三十一页，共八十一页。,设备(shbi)的检查要点,适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表(ybio)的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施,第三十二页，共八十一页。,密闭(mb)系统示例,第三十三页，共八十一页。,工艺(gngy)用水的检查要点,水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70以上保持循环水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏(ji pin)措施的记录应予归档,第三十四页，共八十一页。,生产工艺,第三十五页，共八十一页。,生产工艺,配制(pizh)过滤无菌灌装冻干灭菌工艺,第三十六页，共八十一页。,配制(pizh)工序的检查要点,操作区的设置(shzh)和洁净度级别配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施,第三十七页，共八十一页。,配制区域(qy)的洁净度级别,应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散应根据产品的特性设定相应的洁净度级别欧盟无菌药品的GMP附录规定：原辅料和大多数产品的准备/配制应至少在D级区进行，以降低(jingd)尘粒和微生物污染的风险，适于过滤及灭菌操作微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行,第三十八页，共八十一页。,称量(chn lin),必须按照注册批准的处方配料称量中应特别注意防止交叉污染一次称量一种物料通常先称量辅料，后称量原料药活性炭应在单独区域中称量，称量后放在水溶液中衡器使用前应检查校准称量记录最好采用客观的记录如实记录衡器的读数(dsh)复核,第三十九页，共八十一页。,过滤工序的检查(jinch)要点,过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录(jl)过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理,第四十页，共八十一页。,过滤器的安装(nzhung),除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式，确保过滤的可靠性可能情况下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，特别是大容量注射剂进行除菌过滤采用(ciyng)无菌制造工艺时，除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区内，可通过管道传送滤液,第四十一页，共八十一页。,过滤器的完整性试验(shyn),过滤器的相关信息应具有可追溯性完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定应在过滤前、过滤后分别测试(csh)测试方法起泡点试验前进流试验微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品,第四十二页，共八十一页。,无菌灌装检查(jinch)要点,关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理(chl)生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产,第