2022年医学专题—妊娠高血压综合征病因学研究进展与展望(1).ppt

妊娠(rnshn)高血压综合征病因学研究进展与展望,第一页，共三十一页。,概述(i sh),妊娠高血压综合征（妊高征）是导致孕产妇和围生儿病率及死亡率升高的主要原因 国际国内学者，对妊高征的病因及发病机理、治疗(zhlio)及预防进行了深入的研究工作 我国妇产科学界对妊高征的病因学和发病机理进行了深入的研究，并取得了可喜的进步 公认的妊高征的主要发病机理是内皮细胞激活和损伤学说。,第二页，共三十一页。,1988年，Rodge等发现妊高征患者血清中存在细胞毒性因子，可导致血管内皮激活，功能障碍和结构损伤，血管内皮细胞激活导致内皮细胞合成(hchng)分泌的血管收缩因子（如内皮素、血栓素A2）增加，血管舒张因子（如一氧化氮、前列环素）下降，凝血因子（如因子，血栓素A2）增加，抗凝因子（如抗凝血酶，凝血酶调节素）减少,第三页，共三十一页。,上述因素引发小动脉痉挛、血压升高、血管通透性增加、血液浓缩、血管内凝血等一系列病理生理改变 血管收缩因子/舒张因子平衡失调（如血栓素A2/前列环素增高；内皮素/一氧化氮比率升高）及高凝状态和DIC学说，现在看来，这些均属于血管内皮损伤导致(dozh)的结果，而不是引起妊高征的病因,第四页，共三十一页。,四种(s zhn)学说,免疫学说 胎盘(tipn)或滋养细胞缺血学说 氧化应激学说遗传学说,第五页，共三十一页。,免疫学说,妊娠是一种成功的半同种移植现象，其成功有赖于妊娠母体的免疫耐受，这种免疫一旦被打破，则导致病理妊娠 妊高征与免疫相关的有力证据，是患者螺旋小动脉出现(chxin)急性粥样硬化病变和纤维素样坏死及血管周围可见淋巴细胞浸润，此病理表现与肾移植患者急性排斥反应所出现(chxin)的急性血管炎相似 患者的血管壁上可见明显的免疫球蛋白（IgM）和补体（C3）沉积。,第六页，共三十一页。,妊高征免疫耐受的打破与以下因素有关（1）精子抗原的低暴露：精子携带有男方的组织相容性抗原，女方接触其丈夫精子机会越多，就可能对丈夫同种抗原识别和反应增强，也就越容易引发免疫耐受，越不容易发生妊高征。所以，妊高征多发于初孕妇，再次妊娠发病的可能性极小(j xio).曾将妊高征称之为初孕（primigravidity）疾病,第七页，共三十一页。,流行病学调查发现(fxin)，妇女如前次为正常妊娠，再婚后再次妊娠，妊高征的发病率可如同初孕。因此，目前有人将妊高征改为一种初父亲（primipaternity）疾病。人工授精和赠卵均导致妊高征的发病率增加这种现象也支持了上述观点,第八页，共三十一页。,（2）同种异体抗原超负荷：妊高征患者(hunzh)无论是大胎盘还是小胎盘，其滋养细胞均表现为成熟障碍，因而母胎界面存在着同种异体抗原超负荷。,第九页，共三十一页。,（3）滋养细胞人类白细胞抗原（HLA）G和HLAC表达异常；HLAG和HLAC是非经典的HLAI类抗原，可以与自然杀伤（NK）细胞抑制受体结合(jih)，诱导免疫抑制反应，是诱导母胎界面免疫耐受的重要机制之一。有报道，妊高征患者的滋养细胞HLAGmRNA表达减少，这可能导致免疫耐受下降,第十页，共三十一页。,（4）T淋巴细胞亚群的变化：我们研究发现，正常妊娠妇女CD4/CD8比率下降，而妊高征时CD4/CD8增加以及Ts细胞数量和功能均下降。最近有报道，正常孕妇辅助T细胞（TH）1/TH2比率倾向于TH2，而妊高征则倾向于TH1。这些都表明(biomng)，妊高征TH1介导细胞免疫反应增强，以及与其相关联的滋养细胞免疫损伤加重。,第十一页，共三十一页。,胎盘(tipn)或滋养细胞缺血学说,目前公认的看法是，子宫缺血实质是胎盘或滋养细胞缺血，其原因在于(ziy)子宫螺旋小动脉生理重铸过程障碍，表现为螺旋小动脉重铸的数量明显减少，并且重铸的深度大部仅限于蜕膜段的小动脉，因此这些病理现象也称之为“胎盘浅着床“在胚胎着床和胎盘发育早起即存在滋养细胞缺血缺氧 重铸过程是滋养细胞生理性浸润的结果，所以重铸障碍的实质应该是滋养细胞浸润能力下降的结果,第十二页，共三十一页。,滋养细胞浸润(jnrn)行为受到母胎界面的黏附分子、生长因子和基质金属蛋白酶水平的调控，一旦调控失调，即可导致滋养细胞浸润(jnrn)能力下降 其失常表现如下:,第十三页，共三十一页。,（1）滋养(zyng)细胞表面黏附分子表型转化障碍。整合素6和4与细胞黏附有关，整合素1、5和1与细胞的浸润有关。早期胚胎粘连、附着、浸润、着床及胎盘形成过程中，滋养(zyng)细胞黏附分子表型随之发生相应转化。而一旦表型转化障碍，则可导致滋养(zyng)细胞浸润能力受损和浅着床。有报告指出，妊高征滋养(zyng)细胞整合素6和4呈持续高表达，反映妊高征滋养(zyng)细胞黏附能力增强而浸润能力下降,第十四页，共三十一页。,（2）生长因子表达异常。胎盘生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子均有促进滋养细胞增殖和（或）浸润的能力。最近我们研究发现，妊高征胎盘绒毛(rngmo)胎盘生长因子基因表达下降，血管内皮生长基因表达呈代偿性增高。,第十五页，共三十一页。,（3）滋养细胞分泌溶解基质蛋白酶的能力下降。目前(mqin)了解滋养细胞对细胞外基质的浸润能力与基质金属蛋白酶的活性有关。我们初步研究发现，妊高征患者滋养细胞分泌的基质金属蛋白酶2，9明显降低，而其抑制物金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP1）表达升高（4）胎母免疫平衡或免疫耐受失调。胚胎遭受免疫攻击，滋养细胞受累。,第十六页，共三十一页。,氧化应激学说(xu shu),氧化应激（oxidative stress）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化。氧化应激的毒性效应最终导致中性粒细胞炎性浸润和释放多种蛋白酶，而且还可以通过还原型辅酶（NADPH）氧化酶中介呼吸爆发，产生(chnshng)大量氧化中间产物，如O2、OH、H2O2，这些物质能与膜和DNA结合产生(chnshng)脂质过氧化反应而致细胞损伤。,第十七页，共三十一页。,妊娠期氧化应激的底物增加，这包括血浆中和膜上多不饱和脂肪酸、胆固醇及脂质。研究发现正常妇女血中脂质过氧化物水平从妊娠中期开始明显升高，直至孕晚期，表明妊娠本身就存在脂质过氧化 抗氧化(ynghu)剂维生素E在正常孕妇血浆中高于未孕妇。因此正常妊娠期氧化(ynghu)和抗氧化(ynghu)作用保持相对平衡。以致不会产生氧化(ynghu)过激,第十八页，共三十一页。,妊高征时过氧化物的底物增加，先兆子痫患者血浆中甘油三酯和游离脂肪酸水平相当于正常妊娠的两倍，而且还伴有较小的、密度增高(znggo)的低密度脂蛋白颗粒增加，这种颗粒更易被氧化。妊高征时参与氧化应激的某些酶活性也增强：如黄嘌呤氧化酶（XO）及其前体黄嘌呤脱氢酶（XD）。我们研究表明，在胎盘缺血再灌注时，XO和XD均可产生脂质过氧化,第十九页，共三十一页。,妊高征患者还存在抗氧化作用减弱(jinru)，抗氧化剂减少或活性下降。研究发现，先兆子痫患者血浆中抗坏血酸浓度比正常妊娠降低50。胎盘局部抗氧化作用减弱(jinru)，如抗氧化剂（如血浆铁还原能力）和某些抗氧化酶表达减少或活性下降。此外先兆子痫的患者胎盘组织中缺乏清除H2O2的谷胱甘肽过氧化物酶，导致脂质氢过氧化物产生增多。,第二十页，共三十一页。,妊高征时存在氧化应激，主要脂质过氧化物明显增高，如硫巴比妥酸反应物质、8异前列腺素F2；蛋白质过氧化物明显增加，如硝基酪氨酸、羟基蛋白质。妊高征时氧化应激的易感性增加不仅与血脂紊乱有关，可能还与酯酶基因异常有关。此外(cwi)妊高征时蜕膜动脉出现一种特征性的急性粥样化改变，也证明此处可能存在氧化应激反应，使脂质过氧化增强,第二十一页，共三十一页。,氧化应激产生的主要来源为缺血再灌注。从妊高征临床观察来看，特别是重度患者，由于小动脉痉挛和脏器低血液灌注量，被成为(chngwi)慢性休克状态，因此，重度妊高征患者体内存在缺血再灌注病理改变。从孕卵早期着床到胎盘循环建立，也存在生理性的缺血再灌注。氧化应激也可由免疫反应引起，妊高征可以是一种同种免疫疾病，表现为TH1/TH2平衡向TH1 偏移。我们试验研究发现，绒毛在低氧状态（氧浓度5）下培养可以TH1细胞分泌明显增加和中性白细胞激活。所以，氧化应激是导致血管内皮损伤的重要原因。,第二十二页，共三十一页。,遗传学说,妊高征存在家族遗传倾向，主要表现为母系遗传。家系分析发现，妊高征患者一级亲属的发病率比无家族史的孕妇高5倍。二级亲属的发病率仍高出2倍，表明(biomng)孕妇对妊高征有遗传易感性 其遗传规律目前仍有争议，主要包括：常染色体隐形遗传、常染色体不全性显性遗传、多基因遗传、致病基因与X染色体连锁或胚胎发育中基因突变、线粒体遗传。目前倾向于多基因遗传,第二十三页，共三十一页。,目前研究较多的易感基因如下:线粒体基因：(1)胎盘LCHAD酶缺乏；（2）线粒体DNA突变：tRNA3243AG；8344AG以及5kb和7.4kb片断缺失凝血因子：（1）VLeiden：凝血因子V发生1691GA，导致506精谷突变，可产生活化蛋白C（APCR）抵抗导致高凝状态。妊高征特别是重度早发型先兆子痫孕妇多数(dush)合并活化蛋白C抵抗，其中部分患者携带该基因突变；（2）凝血酶原基因多态性：该基因2020核苷酸发生GA；（3）凝血酶原调节蛋白（TM）：TM455丙氨酸（Ala）和颉氨酸（VoL）两种等位基因未见异常,第二十四页，共三十一页。,肿瘤(zhngli)坏死因子（TNF）基因：妊高征患者外周血及胎盘TNF及其受体基因表达频率增加，造成TNF合成增加，诱发血管内皮损伤。亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）：其667位核苷酸CT突变，可导致叶酸缺乏和高半胱氨酸血症，致血管内皮损伤，引起妊高征,第二十五页，共三十一页。,参与脂质代谢的易感基因：（1）脂蛋白脂肪酶基因（LPL）；高脂血症脂蛋白脂肪酶基因又60多处位点可发生突变(tbin)，其中3处与妊高征有关联：（2）载脂蛋白基因：epsilonh2型频率增高。内皮型一氧化氮合成酶基因（eNOS）：妊高征患者胎盘eNOS表达下降，可引起扩血管因子NO合成减少，导致血管张力调节失衡,第二十六页，共三十一页。,内皮素1基因（ET1）：妊高征患者胎盘ET1mRNA含量(hnling)显著增加，可造成缩血管因子ET合成增加，血管张力增加。血管紧张素原（AGT）基因：（1）蛋氨酸（Met235）：MM型妊高征发生率下降，TT型妇女20发生妊高征。T235与启动子区A（6）G突变存在连续性；（2）AGT基因28位核苷酸存在CT碱基突变导致第10位氨基酸发生亮氨酸苯丙氨酸改变；（3）Ag1型受体（AT1）主要突变区有573、1062、1166等位点。573T突变与妊高征有关。,第二十七页，共三十一页。,HLADR4基因：妊高征患者该基因频率明显增高，造成母胎相容性增加有关，同时还发现等位基因0405基因频率明显增加。HLAG表达(biod)下降。PRE/E 基因1：Arngrimsson等在对冰岛343个妊高征患者家系进行全基因组扫描分析，moses等对澳大利亚和新西兰的121 个先兆子痫的患者和34个家系进行多点非参数连锁分析，均提示2p13 位点可能为妊高征的易感基因，他们建议将此2p13 位点命名为PRE/E 基因1（也称PREG1）,第二十八页，共三十一页。,总结(zngji),根据目前妊高征病因及发病机理的研究结果，可以形成一元化的学说 妊高征与多基因有关，这种多基因的遗传背景使妊高征的易感性增加，胎母免疫(miny)平衡或免疫(miny)耐受失调，胎母界面生理性免疫(miny)抑制反应减弱，TH1介导的细胞免疫(miny)反应增强，滋养细胞受累且浸润能力下降，胎盘浅着床，造成胎盘缺血缺氧，胎盘缺血缺氧以及局部细胞免疫(miny)反应增强，胎盘局部出现氧化应激，引起脂质过氧化和绒毛间隙的白细胞活化，导致血管内皮损伤，最终引发妊高征的发生,第二十九页，共三十一页。,展望(zhnwng)