2022年医学专题—他扎罗汀及其在皮肤科的应用(1).ppt

他扎罗汀及其在皮肤科的应用(yngyng),中国医学科学院皮肤病研究所孙建方,第一页，共三十五页。,历史(lsh)回顾,1931年Karre测得vitA的结构获诺贝尔奖1943年人工合成维生素A1946年合成全反式维甲酸1959年开始外用全反式维甲酸治疗角化过 度性皮肤病1968年罗氏药厂筛选了1500种化合物，开发(kif)了多个维甲酸类药物上市。,第二页，共三十五页。,维甲酸分类(fn li),第一代：全反式维甲酸、异维甲酸第二代：阿维A酯、阿维A、维甲酸已酰胺第三代：芳香(fngxing)维甲酸已酯、阿达帕林、他扎罗汀,第三页，共三十五页。,维甲酸受体及分布(fnb),二种受体三种亚型：RAR 有、亚型 RXR 有、亚型 共6种维甲酸受体亚型，人体皮肤(p f)中主要为RAR，占RARs的90，其次为RAR。,第四页，共三十五页。,RAR RXR 9顺维甲酸 全反式维甲酸 阿达(d)帕林 他扎罗汀 他扎罗汀酸,第五页，共三十五页。,他扎罗汀历史(lsh),1996年12月在德国上市，用于治疗银屑病，1997年6月在美国上市，治疗银屑病及痤疮(cu chun)，此后在英国、爱尔兰及加拿大等国上市。其凝胶制剂最早由美国Allergan公司研究开发，,第六页，共三十五页。,他扎罗汀的药物(yow)动力学,吸收：外用大多保留于皮肤(p f)表面或皮肤(p f)内 银屑病皮损非封包 10h 吸收1%正常皮肤封包 10h 吸收6,第七页，共三十五页。,代谢：Tzr在皮肤或血浆内经水解酶代谢成 他扎罗汀酸，进一步氧化(ynghu)成亚碸基、磺基及其他极性代谢产物，具有活性,而Tzr仅是前体药。Tzr透皮吸收少，快速被代谢，防止该药在体内聚集。,第八页，共三十五页。,排泄(pixi)：T1/2 1718h，全部清除经 尿23天，经粪7天，排出量 为用药量的2.6 Tzr 安全性：局部外用无光毒性、光敏性反应，未见系统不良反 应，无致癌及致突变作用。,第九页，共三十五页。,0.1Tzr凝胶涂20体表(t bio)皮肤7天，每天一次，血中最大Tzr浓度0.72ng/ml0.1 Tzr治疗银屑病12周，血中Tzr浓度0.83ng/ml0.05Tzr治疗银屑病12周，.血中Tzr浓度0.45ng/ml,第十页，共三十五页。,601例银屑病经0.050.1Tzr治疗后仅4例血浓度(nngd)12ng/ml，最大浓度(nngd)6.1mg/ml，90患者血样1mg/ml，50患者0.05ng/ml，（可检出的低值）。,第十一页，共三十五页。,大鼠口服Tzr 引起发育迟缓，长期(chngq)大剂量（0.25mg/kg/d）出现动物死亡、血酯高、骨损害等不良反应。致兔及鼠畸形及胚胎着床丢失，是银屑病外用20体表面积用药有13倍及0.7倍。,第十二页，共三十五页。,育龄期妇女在严格避孕情况(qngkung)下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。但也有建议孕妇、哺乳期禁用，停药后避孕一年的规定。,第十三页，共三十五页。,他扎罗汀结构(jigu),英文名：Tazarotene Gel(代号(diho)：AGN190168),化学名：6-（3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻 喃-6-）乙炔基-3-吡啶(bdng)羧酸乙酯,第十四页，共三十五页。,烟酸结构 N 使乙基乙酯迅速代谢成 活性游离酸形式 S 在酯环中迅速氧化灭活代谢。因此该药的药代动力学特点，对全身影响很小，避免口服维甲酸引起(ynq)的多系统的不良反应。,第十五页，共三十五页。,维甲酸作用(zuyng)机制,影响细胞分化：对诸多细胞分化标志有下调作用，例谷氨酰转移酶、套膜蛋白、转移抑制相关因子蛋白、抗白细胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、细丝聚集素、小脯氨酸蛋白等，影响细胞的终末分化，使细胞平均体积减少，降低角质层粘聚力，损伤其渗透(shntu)屏障作用，使皮肤失水增加。,第十六页，共三十五页。,免疫调节作用：低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助(fzh)抗体产生，增加同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，抑制淋巴细胞增殖。,第十七页，共三十五页。,抑制(yzh)皮脂分泌：使皮脂腺基底细胞成熟延长，细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞比例下降，导致皮脂合成减少。,第十八页，共三十五页。,抗炎作用：损伤单核细胞功能，抑制(yzh)中性粒细胞游走，抑制炎性介质产生，例白三烯、花生四烯酸、阴离子氧化物、IL6、IL8 及HLADR等，阻碍溶酶体释放。,第十九页，共三十五页。,抗增生及抗肿瘤作用：抑制鸟氨酸脱羧酶活性，抑制表皮生长因子表达，减少聚胺产生，抑制增殖过度的角蛋白K6及K16，抑制Hela细胞增殖活性，增加细细胞修复能力，影响某些(mu xi)化学致癌物、X线及紫外线引起 肿瘤转移，使其有抗肿瘤作用。,第二十页，共三十五页。,抗黑素作用：抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降底黑素在角质(jiozh)形成细胞中的转移过程。,第二十一页，共三十五页。,Tzr的临床应用：主要(zhyo)治疗银屑病 Weistein的一项多中心随机双盲法治疗 324例轻中度银屑病 0.1Tzr Gel 12周的治疗成功率70 0.05为59，基质则为35，多在用药1周起效，12周达高峰。,第二十二页，共三十五页。,与皮质激素合用：外用0.1Tzr Gel，晚上一次。合用0.01肤轻松乳膏，早起一次 或0.1糠酸莫米松乳膏，早起一次 或0.05氟新诺龙酯乳膏，早起一次。结果联合用药起效快，12周后疗效高，且鳞屑程度、皮损面积(min j)及不良反应明 显少于单用Tzr组，无激素用药后的反跳现象。,第二十三页，共三十五页。,此外，Tzr还有抗皮质激素的致萎缩作用。单用Tzr使表皮厚度增加62单用0.05双醋二氟松霜使表皮变薄43二者合用(hyng)，表皮厚度仅减少28。,第二十四页，共三十五页。,与钙泊三醇合用(hyng)：二者合用更快减轻银屑病皮损的厚度及鳞屑，使红斑消退更快。与光疗合用：与UVB、PUVA及窄谱UVB合用 结果示：提高疗效，缩短起效时间，减少光疗的用量和次数。,第二十五页，共三十五页。,国内北大医院：Tzr明显改善银屑病皮损厚度，12周有效率为29，其疗效与大力士软膏(rungo)相同。,第二十六页，共三十五页。,Tzr治疗寻常痤疮 Shalita采用随机双盲法治疗375例寻常痤疮，与基质对照 结果：疗后12周，炎性皮损及非炎性皮损均明显(mngxin)下降，与基质对照治疗成功率显著高于对照组。,第二十七页，共三十五页。,0.1他扎罗汀与0.02全反式维甲酸凝胶比较，共治疗109例患者，12周的疗效，治疗黑头粉刺他扎罗汀优于全反式维甲酸凝胶。治疗白头粉刺则相同有报道1的他扎罗汀的疗效高于0.05Tzr，0.1他扎罗汀凝胶与0.9阿达(d)帕林凝胶比较，治疗痤疮12周疗效二组相同。,第二十八页，共三十五页。,国内报道他扎罗汀治疗45例寻常痤疮，8周临床总有效率达93.3。他扎罗汀还可用于治疗鱼鳞病、毛囊(monng)角化病、皮肤基底细胞癌、DLE，国内还报道他扎罗汀治疗脂溢性角化及扁平疣，8周总有效率分别为83.3及88.9,第二十九页，共三十五页。,Tzr外用(wi yn)的不良反应：,外用(wi yn)的主要不良反应为瘙痒、烧灼感及红斑，0.1Tzr的不良反应大于0.05Tzr，不良反应发生率在6.523.1之间。,第三十页，共三十五页。,药物(yow)使用注意事项药物用于皮损处，使其形成一层薄膜参考用量20mg凝胶/10cm2但不能超过体表面积的20每天一次，晚上使用，用药后洗手,第三十一页，共三十五页。,用药前皮损应保持干燥该药对正常皮肤刺激明显，应尽量避免接触正常皮肤，更不能接触到粘膜。孕妇及哺乳期禁用可能怀孕者应告知该药潜在(qinzi)的危险性，采用适当的避孕措施。出现皮肤粘膜刺激时，涂润肤剂，避免使用使皮肤干燥的药物及化妆品。,第三十二页，共三十五页。,总结(zngji),第1个受体选择研制的维甲酸治疗银屑病等有较好的疗效与皮质激素、光疗及钙泊三醇合用治疗银屑病可提高疗效，缩短(sudun)疗程，减少单用激素及光疗的不良反应。可延长银屑病缓解期，不易反跳外用有良好的安全性，减少系统使用的不良反应今后的临床适应征还会增多,第三十三页，共三十五页。,谢谢(xi xie)！,第三十四页，共三十五页。,内容(nirng)总结,他扎罗汀及其在皮肤科的应用(yngyng)。人体皮肤中主要为RAR，占RARs的90，。代谢：Tzr在皮肤或血浆内经水解酶代谢成。仅4例血浓度12ng/ml，最大浓度。育龄期妇女在严格避孕情况下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。二者合用更快减轻银屑病皮损的厚度及鳞屑，使红斑消退更快。结果示：提高疗效，缩短起效时间，减少光疗的用量和次数。谢谢,第三十五页，共三十五页。,