厚皮性骨膜增生症1例_赵林.pdf

病例报告病例报告DOI：10.11724/jdmu.2023.02.18厚皮性骨膜增生厚皮性骨膜增生症症 1 例例赵林，孔晓丹（大连医科大学附属第二医院 风湿免疫科，辽宁 大连 116027）关键词厚皮性骨膜增生症；关节肿痛；非甾体抗炎药中图分类号R596.3文献标志码B文章编号：1671-7295(2023)02-0187-03A case of pachydermoperiostosisZHAO Lin,KONG Xiaodan(Department of Rheumatology and Immunology,the Second Hospital of Dalian Medical University,Dalian116027,China)Keywords pachydermoperiostosis;arthralgia;NSAIDs 1临床资料患者，男，19 岁。以“四肢肢端肥大 3 年，多关节肿痛 1 周”为主诉于 2021 年 1 月 27 日入大连医科大学附属第二医院风湿免疫科。患者 3 年前出现四肢肢端肥大，曾查垂体增强磁共振示：垂体局限隆起，微腺瘤可能大。颅脑增强 CT 未见明显异常。生长激素 1.96 ng/mL，嘱其随诊观察，未予特殊治疗。1 周前无明显诱因出现双手关节肿痛，累及双侧近端指间关节、掌指关节及双腕关节，双手握拳费力，伴腕关节活动轻度受限。伴晨僵，时间约半小时，活动后症状可缓解。无其他关节肿痛，无发热，无反复口腔及外阴溃疡，无炎性腰背痛，无眼干、口干，无雷诺现象，无脱发。曾于 2021 年 1 月 22 日就诊于我院神经外科门诊，查：血沉 50.00 mm/h，C 反应蛋白 71.800 g/mL，免疫球蛋白 G 25.10 g/L、免疫球蛋白 A 5.68 g/L，类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、抗核抗体、抗可提取性核抗原谱及胸部 CT 未见明显异常。为求进一步诊治收入风湿免疫科。患者自发病以来，无发热，无咳嗽咳痰，无胸闷气短，无腹痛腹泻，大小便正常，睡眠及食欲可，体重未见明显下降。既往史：否认肝炎、结核、糖尿病、高血压病史，否认家族史及风湿病病史。入院查体：体温 36.7，脉搏 80 次/min，呼吸 16次/min，血压 130/60 mmHg。智力正常，身高 178 cm，体重 62 kg，体重指数 19.57 kg/cm 2，胡须、腋毛、阴毛稀少，无面貌粗陋及皮肤增厚、粗糙。双手掌湿润、多汗，左手 2、3 近端指间关节压痛，杵状指/趾（图 1），心肺腹查体未见明显异常，双下肢无浮肿。辅助检查：于门诊及入院后两次查血清生长激素，分别为 1.03、7.20 ng/mL。免疫球蛋白 G4，雌二醇，促卵泡生成素，促黄体激素，催乳素，睾酮，孕酮，胰岛素生长因子-1 及结合蛋白，2-微球蛋白，24 小时尿蛋白，甲功及甲状腺相关抗体，病毒标志物，肿瘤相关抗原，抗磷脂抗体，血管炎抗体，肝胆脾胰、肾输尿管及心脏超声等未见明显异常。垂体增强 MRI 示：垂体隆起，垂体左侧低强化灶，微腺瘤可能大。双手 X 线检查示：双侧 15 近节指骨及掌骨骨膜增生；双侧15 指骨周围软组织肿胀（图 2）。关节超声：双手部分指间及掌指关节积液伴滑膜增生；左腕关节积液伴滑 膜 增 生；左 尺 侧 腕 伸 肌 腱 腱 鞘 炎。双 手 增强MRI 示：腕关节、掌指关节及指间关节滑膜炎；未见骨髓水肿及骨破坏。诊治经过：2021 年 1 月 28 日内分泌科会诊考虑生长激素升高，建议进一步完善葡萄糖负荷生长激素抑制试验。结果示：生长激素（空腹）0.69 ng/mL；生基金项目：大连市医学科学研究计划项目（20Z12021）第一作者简介：赵 林（1986-），女，主治医师。E-mail：通信作者：孔晓丹，主任医师。E-mail：大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）187长激素（0.5 小时）1.41 ng/mL；生长激素（1 小时）4.23ng/mL；生长激素（1.5 小时）2.10 ng/mL；生长激素（2小时）1.13 ng/mL。血糖（空腹）4.67 mmol/L；血糖（0.5 小时）7.54 mmol/L；血糖（1 小时）7.22 mmol/L；血糖（1.5 小时）6.87 mmol/L；血糖（2 小时）4.85 mmol/L。2021 年 1 月 29 日内分泌科再次会诊，考虑肢端肥大症诊断依据不足。当日进行科室疑难病例讨论，考虑类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性血管炎及脊柱关节炎等风湿性疾病、感染、肿瘤等依据均不足。而患者存在杵状指/趾、骨膜增生、多汗、关节炎/关节痛，符合 Matucci-cerinie 等1建议的厚皮性骨膜增生症（pachydermoperiostosis，PDP）诊断标准中的 2 条主要标准及 2 条次要标准，最终诊断为：PDP 不完全型。随即开始予以洛索洛芬 60 mg 每日 3 次口服，治疗 1周后患者关节症状好转 80%，复查血沉 9.00 mm/h，C反应蛋白 8.980 g/mL，于 2021 年 2 月 6 日出院。出院后继续服用洛索洛芬，但剂量逐渐减少，3 个月后患者每日 1 次口服洛索洛芬 60 mg，截至 2021 年 7 月 9日电话随访，患者关节症状未再发作。2讨论PDP 又称原发性肥厚性骨关节病（primary hypertr-ophic osteoarthropathy，PHO），病因尚未明了，是一种罕见的单基因遗传性疾病。其主要症状为：皮肤增厚、骨膜下新骨形成和杵状指，可伴有关节痛、关节炎、皮脂溢出和多汗症2。PDP 通常开始于儿童期或青春期，并可能在520 年后稳定或不断进展。男女比例为 91。本病临床表现以关节病变为主，主要表现为：缓慢进展的骨膜成骨亢进、杵状指（趾），且排除继发因素（严重的肝病、支气管肺癌、上皮样腺癌、支气管扩张、肺脓肿等肺部疾患）3。Matucci-cerinie 等1建议本病诊断标准为：（1）3 条主要标准：杵状指/趾，皮肤增厚及骨膜增生；（2）9 条次要标准：皮脂溢出，毛囊炎，多汗，关节炎/关节痛，指/趾端骨质溶解，胃溃疡和（或）胃炎，植物神经综合征如脸红、苍白，肥厚性胃病及脑回状头皮。符合 3 条主要标准和数条次要标准者可诊为完全型；2 条主要标准和数条次要标准者为不完全型；1 条主要标准和数条次要标准者为轻型。临床多见为不完全型。PDP 以常染色体隐性的方式遗传。有文献报道羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）基因和 SLCO2A1 基因突变与 PDP 相关，其分别编码前列腺素 E2（PGE2）分解代谢酶和负责摄取 PGE2 的前列腺素转运蛋白（PGT）4-5。这两个基因的突变导致 PGE2 水平高于健康对照人群。HPGD 缺陷的个体通常在儿童早期出现杵状指和其他症状，例如动脉导管未闭或颅缝延迟闭合；而 SLCO2A1 缺陷的患者都在青春期后或成年 早 期 被 诊 断 出 来；两 者 均 出 现 厚 皮 症，但 仅SLCO2A1 出现严重的回状头皮。本病主要 X 线表现为程度不等的管状骨对称性骨膜新骨形成，其 X 线改变可分为 3 期，早期 X 线表现不明显，易被忽视；中期长骨端可见骨膜增生；进展期关节周边软组织肿胀、增生肥厚的骨膜呈花瓣状或葱皮状。但在 HPGD 缺陷患者中骨溶解更为突出；骨髓纤维化在 SLCO2A1 缺陷患者中很普遍6-7。皮肤病理活检显示脂肪增生和皮脂腺、毛囊肥大，ABA.杵状指；B.杵状趾。图 1杵状指/趾Fig.1 Clubbed-fingers/toes图 2双手 X 线Fig.2 Anterior X-ray of the hands188赵林，等：厚皮性骨膜增生症 1 例周围成纤维细胞增生。对杵状指行组织学检查可发现血管过度增生、动静脉吻合、骨周骨化，滑膜组织可呈现非特异性炎症8。厚皮病的组织学表现常包括真皮水肿、黏蛋白沉积、弹力纤维变性、真皮纤维化和附件增生等。然而，这些发现的严重程度在不同的临床报道之间存在差异。该病临床上罕见，需与严重的肝病、呼吸道疾病、风湿免疫性疾病和肢端肥大症进行鉴别诊断。本例我们分别用正常的胸部 CT、免疫相关抗体和生长激素测定及垂体 MRI 排除了这些情况。PDP 的主要并发症包括贫血、骨髓纤维化、低白蛋白血症和胃肠道异常。这些可以在诊断 PDP 时出现，也可以在随访过程中表现出来。应定期评估器官功能和炎症指标以监测疾病进展。本例患者曾于门诊查生长激素超过中国肢端肥大症诊治指南 2013 版建议的疑似诊断界值 2.5 g/L 9，但入院后复查两次生长激素，其中一次为 7.20 ng/mL，进一步行口服葡萄糖抑制生长激素试验，内分泌科会诊考虑尚无诊断肢端肥大症依据。尽管已经使用了许多建议的治疗方式，但 PDP尚无根治方法，以对症治疗为主。对于关节症状，轻症患者可应用非甾体抗炎药；相对严重的关节炎可关节腔内注射类固醇激素。双膦酸盐如帕米膦酸盐，由于其抗吸收和抑制破骨细胞的特性被用于 PDP10。亦有报道称，可应用整形手术、肉毒素注射来改善皮肤症状11。考虑到 PGE2 在 PDP 发病机制中的中心作用，我们尝试使用洛索洛芬，一种抑制前列腺素合成的非甾体抗炎药。口服药物 1 周后疗效显著，随访5 个月未见复发。我们的观察表明，非甾体抗炎药可纳入 PDP 治疗。参考文献：Matucci-Cerinic M,Lotti T,Jajic I,et al.The clinical spectrumof pachydermoperiostosis (primary hypertrophic osteoarth-ropathy)J.Medicine(Baltimore),1991,70(3):208-214.DOI:10.1097/00005792-199105000-00005.1Castori M,Sinibaldi L,Mingarelli R,et al.Pachydermoperiosto-2sis:an updateJ.Clin Genet,2005,68(6):477-486.DOI:10.1111/j.1399-0004.2005.00533.x.Thappa DM,Sethuraman G,Kumar GR,et al.Primary pachy-dermoperiostosis:a case reportJ.J Dermatol,2000,27(2):106-109.DOI:10.1111/j.1346-8138.2000.tb02130.x.3Uppal S,Diggle CP,Carr IM,et al.Mutations in 15-hydrox-yprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic os-teoarthropathyJ.Nat Genet,2008,40(6):789-793.DOI:10.1038/ng.153.4Zhang ZL,Xia WB,He JW,et al.Exome sequencing identifiesSLCO2A1 mutations as a cause of primary hypertrophic os-teoarthropathyJ.Am J Hum Genet,2012,90(1):125-132.DOI:10.1016/j.ajhg.2011.11.019.5Diggle CP,Parry DA,Logan CV,et al.Prostaglandin trans-porter mutations cause pachydermoperiostosis with myelofi-brosisJ.Hum Mutat,2012,33(8):1175-1181.DOI:10.1002/humu.22111.6Giancane G,Diggl