胱抑素C和组织蛋白酶B轴对β淀粉样肽聚集和降解的影响_何剑为.pdf

收稿日期：基金项目：国家自然科学基金面上项目（）作者简介：何剑为（），男，辽宁沈阳人，教授，研究方向：淀粉样蛋白沉积疾病的致病机理 通讯作者：何剑为，：辽宁大学学报 自然科学版第 卷 第 期 年 胱抑素 和组织蛋白酶 轴对 淀粉样肽聚集和降解的影响何剑为，卢艳杰，陈 静，崔 燚，王静茹，宋洪健（辽宁大学 生命科学院，辽宁 沈阳）摘 要：淀粉样蛋白沉积疾病是由错误折叠的蛋白在细胞内外聚集而引起的一类蛋白质构象类疾病 淀粉样肽（，）被认为是引起阿尔茨海默病（，）的致病蛋白，是由淀粉样前体蛋白（，）经一系列分泌酶切割而产生的，由于切割方式不同产生多种不同的肽段类型 人胱抑素（，）是一种普遍存在于人体体液和组织液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂 可与可溶性的 结合，它与 的原纤维共定位于 病人的脑部病灶组织，表明它具有一定的神经保护作用 组织蛋白酶（，）是一种半胱氨酸蛋白酶，主要存在于脑内胶质细胞的溶酶体中 含量的增加可以刺激胶质细胞释放 ，对 浓度进行调节，但 在中枢神经系统中的 前体蛋白处理和 代谢中发挥的作用仍有待确定 本文阐述了 轴可能在 进程的不同阶段发挥了不同的作用的观点，以期为 的预防和治疗提供有价值的信息关键词：胱抑素；组织蛋白酶；淀粉样肽中图分类号：文献标志码：文章编号：（），（，）：（）（）（），（）（）DOI:10.16197/ki.lnunse.2023.01.002 ，：；引言人胱抑素（，）是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在脑脊液中的浓度非常高，与阿尔茨海默病（，）和脑淀粉样血管病相关 在 病人脑脊液中的 可以通过抑制淀粉样肽（，）聚集阻止 的发展 然而，与可溶性 结合比较可能发生在早期 病人的脑脊液中 在轻度变性条件下，形成无活性的结构域交换二聚体，聚集的 不再抑制 原纤维形成，相反会对 原纤维的形成起到一定程度的促进作用，随着 寡聚体和原纤维的数量增加，组织蛋白酶（，）被诱导释放 是一种半胱氨酸蛋白酶，存在于溶酶体中，主要负责将溶酶体内的蛋白分解，在吞噬和自噬、肿瘤细胞增殖、侵袭和转移中发挥了重要作用 对 的调节不是单一的促进或抑制的作用，而是一个复杂的调节过程 因此在 中晚期，与、会共存于 病人的脑脊液中，但三者的结合方式以及结合的稳定程度目前还不得而知 淀粉样蛋白沉积疾病的典型疾病 淀粉样蛋白沉积疾病是由错误折叠蛋白通过级联反应聚集形成淀粉样纤维并沉积从而引起的一类疾病 淀粉样蛋白沉积疾病包含大多数的神经退行性疾病，如、帕金森症（，）和亨廷顿舞蹈症（，）等 神经退行性疾病会导致患者神经元结构和功能逐渐丧失，最终诱发痴呆等认知障碍和震颤等行动能力异常 简介 是一种神经系统退行性疾病，其发生很隐匿且是进行性发展 它的临床表现为记忆障碍、执行功能和认知功能严重受损 岁前发病者，称之为早老性痴呆 岁以后发病者称为老年性痴呆 据估计，全球约有 万患有 和相关痴呆症 年新冠病毒大流行可能加剧了 死亡人数的增加，超过 万名家庭成员和其他无偿照顾者为 或其他痴呆症患者提供了大约 亿小时的照顾，无偿痴呆症护理的价值约为 亿美元 然而，医疗费用和长期护理的费用成为了其家庭不小的开支，病人护理成本的增加对家庭照顾者的情绪困扰和身心健康产生了消极影响 的致病机理关于 发生的机理，尚不明确，学术界众说纷纭 目前有两个比较经典且受到广泛认可的学说：第一种学说认为大脑中 淀粉样蛋白的过度沉积，形成老年斑；第二种学说是大脑中 辽宁大学学报 自然科学版 年 蛋白过度磷酸化，在神经细胞中形成神经元纤维缠结 根据淀粉样蛋白级联假说，当膜结合淀粉样蛋白前体蛋白（，）被切割成肽片段并且分泌到细胞外液时，就有可能开始发生了 首先，分泌酶启动淀粉样蛋白分泌途径，然后通过 分泌酶将肽段从跨膜结构域释放 分泌酶的特异性很广，能切割产生不同的 片段，其中最常见的是 和 可以自身结合成小的可溶性低聚物，成熟为较大的纤维结构，随后聚集物沉淀并沉积在神经元组织上，形成淀粉样斑块 聚集物具有神经毒性，作为中间体，低聚物比成熟的原纤维毒性更大 研究表明，的某些点位突变可导致家族性，如瑞典突变 尽管 的病理机制尚未完全阐明，但也有证据表明遗传和环境因素也促进了该病的发展 免疫系统的改变，无论是由环境引起的，还是由基因诱发的，都与 的发病机制有关 的致病蛋白 分子量约为，是一种功能尚未完全确定的多肽，是大脑皮质老年斑的主要成分 是由 经 和 分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有 个氨基酸的多肽，由于蛋白水解作用方式不同而产生不同的类型 它由多种细胞产生，在血液、脑脊液和脑间质液中循环，大多数与分子伴侣蛋白结合，少数以游离态存在，其中，和 聚集形成的原纤维已被确认是 发病中病灶部位的关键蛋白，且 具有更强的毒性，更容易聚集 自身可形成可溶性的低聚物，进而形成原纤维，较小的低聚物要比成熟的原纤维毒性更大 过多的低聚物沉积在神经组织，形成淀粉样斑块，进而影响大脑和神经组织的正常功能 对动物模型的研究发现，可以在 发生的早期诱发神经元突触损伤 影响脑内 水平的因素正常情况下，的浓度受以下因素的影响：）的代谢调节；）穿过血脑屏障的透过量；）蛋白酶的降解作用；）结合蛋白与其结合和解离的能力 异常情况下，在大脑中过度沉积 大脑中的 代谢由内吞作用介导，内吞作用是细胞内膜运输系统的一部分 已有文献报道衰老会减弱动力蛋白与动力激活蛋白的相互作用，从而破坏参与 代谢的内体 溶酶体运输途径，导致 的细胞内积累 研究表明，病人的神经元内 积累先于细胞外 沉积 衰老也会导致非人灵长类动物脑细胞外囊泡和 或腔内膜囊泡丰富组分中 的异常积累、和 之间的相互调节关系 与 的相关性研究 是一种由 个氨基酸残基组成的碱性蛋白质，存在于所有哺乳动物的体液和组织中，其中脑脊液和精液中含量较高，尿液中最低，并且不受年龄、体重、性别和有无炎症等影响 是一种半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，对人体内的 会起到抑制作用，能够降解细胞内蛋白质，也可以分泌在细胞外，在基质的重塑和降解过程中发挥作用 普遍存在于哺乳动物的体液和组织中，与血液中的 浓度相比，在脑和脑脊液中 高度表达，并被证明在 的风险和病理生物学中发挥许多作用 在 患者的脑血管和老年斑块中发现 与 共沉积，并且，在 患者的脑脊液中检测到可溶性 与 的复合体 一些研究表明，与 结合阻止 聚集，并部分保护神经元免受 的毒性攻击 低水平的 可能是老年男性患 的因素 维持 和 之间的平衡可能是控制 沉积和淀粉样蛋白沉积清除的关键 因此，第 期 何剑为，等：胱抑素 和组织蛋白酶 轴对 淀粉样肽聚集和降解的影响 在 中的作用是复杂的，因为该蛋白具有多种功能，既是一种蛋白酶抑制剂，也是一种 纤维形成的抑制剂 与 的相关性研究 在人类大脑中被发现，是一种半胱氨酸蛋白水解酶，属于木瓜蛋白酶超家族 在溶酶体降解蛋白质途径发挥了重要的作用，当胞外蛋白质、血浆蛋白、激素和被吞噬的细菌进入细胞时，会被溶酶体内的 水解，进行细胞内消化，使细胞中蛋白质的合成与降解保持精确的平衡 多项研究揭示了 在神经元变性过程中发挥作用，并可能在一些神经退行性疾病中作为神经元死亡介质 含量增加可以刺激胶质细胞释放 ，对 进行调节 可以通过有限的蛋白质水解作用参与 的降解，但其在中枢神经系统 的处理和 代谢中发挥的确切作用仍有待探究 迄今 对 进行调节主要存在两种假说：第一种假说是 可以切割（前体）并促进 的生成，加剧 中神经元的缺失；第二种假说是 可以催化 的裂解，导致 降解，起到神经保护的作用 轴对 水平的调节已有研究表明，通过敲除 抑制剂 的编码基因来增加 的活性，可以降低可溶性 的水平，减少斑块负荷，改善 小鼠模型的认知能力 应用 的小分子抑制剂时，表达 的小鼠表现出更好的记忆力且脑内 沉积量减少 综上，对 具有抑制作用 可以影响 的含量，具体表现为：以浓度依赖性方式抑制原纤维形成和 的寡聚化，抑制高分子量 寡聚体的组装体的形成，而大量的 会干扰 的降解，导致神经元死亡 在脑脊液、血液等体液中是可溶性 的载体，在抑制 与不溶性斑块的结合中持续起作用 的分泌增加可以介导 的表达，刺激神经干细胞的增殖 另外，体外实验结果显示（）表位具有对 原纤维的抑制活性 相互作用表位为 和 淀粉样变的治疗提供了神经保护抑制剂的先导结构 对 含量也有影响 一方面，年以来的研究表明跑步过程中 水平的增加增强了 的消除机制 缺乏 基因的小鼠的脑部海马区斑块明显高于不缺乏 基因小鼠的海马区斑块，说明 对 含量具有抑制作用 另一方面，基因敲除导致小鼠的脑部 含量降低，提示 对 含量具有促进作用 综上，对 的调节不是单一的促进或者抑制作用，而是一个复杂的调节过程，具体机制有待进一步研究 结论及展望在 早期阶段，可以与脑脊液中的可溶性 特异性结合，有助于将可溶性 清除 随着身体的衰老，人体内维持蛋白质稳态的系统功能性也随之衰减，致使一些错误折叠的蛋白发生聚集，的抑制剂活性逐渐降低，中枢神经系统的脑内组织液更多依靠溶酶体自噬清除，因此 的含量升高；另有研究表明 可能充当 分泌酶，可以截断和启动 代谢，最终促进释放 分泌酶，即是对 降解 的一种抵消作用 综上，本文可以得出如下推论：在 早期，存在于溶酶体，因此维持 与 之间的动态平衡至关重要；在 后期，活性较低，的含量升高，因此三者可能同时存在于神经组织液中 针对 的不同阶段应采取不同的研究方法 然而，在体内的聚集并不是单一蛋白发挥作用，而是多种蛋白和蛋白酶共同参与了 辽宁大学学报 自然科学版 年 该过程，因此对 和 等关键蛋白的研究仍然要考虑其所在体内的微环境以及时空变化，才能更好地为治疗 提供实验基础和理论依据参 考 文 献：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（），（）：，：，：，：，第 期 何剑为，等：胱抑素 和组织蛋白酶 轴对 淀粉样肽聚集和降解的影响 ，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（）：，（），：，（）：，：，（）：，（）：（责任编辑 李 超）辽宁大学学报 自然科学版 年