钩藤碱与其类似物药理研究进展_谢国旺.pdf

192023 年4月钩藤碱与其类似物药理研究进展钩藤碱与其类似物药理研究进展谢国旺，滕明刚，刘家芳，游辉，柴慧芳*（贵州中医药大学药学院，贵州贵阳，550025）摘 要：钩藤碱作为我国传统中药钩藤属植物钩藤的主要有效成分，具有对神经系统的保护作用如抗阿兹海默病(AD)、抗帕金森病(PD)和抗癫痫等，对心血管系统的保护功能如降血压和抗心律失常等，除此之外还具有抗癌及抗哮喘等药理作用。钩藤碱类似物还具有缓解糖尿病、抗内毒素血症及抗凝等作用。本文就钩藤碱药理研究进展及其类似物构效关系进行综述，为深入研究钩藤碱药理作用以及改造钩藤碱结构以期达到理想的药理作用提供一定的依据。关键词：钩藤碱；神经保护；阿兹海默病；心血管保护；钩藤碱类似物；构效关系中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1008-3103（2023）02-0019-09 Pharmacological Progress on Rhynchophylline and its AnaloguesXieGuo-wang，TengMing-gang，LiuJia-fang，YouHui，ChaiHui-fang*（SchoolofPharmacy，GuizhouUniversityofTraditionalChineseMedicine，GuiyangGuizhou550025，China）Abstract：RhynchophyllineasthemainactiveingredientofUncariainChinesetraditionalmedicine,ithasprotectiveeffectsonthenervoussystemsuchasanti-Alzheimersdisease(AD),anti-Parkinsonsdisease(PD)andanti-seizure,andonthecardiovascularsystemsuchashypotensionandanti-arrhythmia,inadditiontopharmacologicaleffectssuchasanti-cancerandanti-asthma.Italsohasanticancerandanti-asthmaticpharmacologicaleffects.Therhynchophyllineanaloguescouldalsorelievediabetes,anti-endotoxemicandanticoagulant.Thispaperreviewstheprogressofpharmacologicalstudiesonrhynchophyllinebasesanditsanalogues structure-functionrelationship,toprovideabasisforfurtherresearchonthepharmacologicaleffectsofrhynchophyllinebasesandthemodificationoftheirstructurestoachievethedesiredpharmacologicaleffects.Keywords：Rhynchophylline；Neuroprotection；Alzheimer；Cardiovascularprotection；Rhynchophyllineanalogues；structure-functionrelationship基金项目：贵州省科技计划项目（黔科合基础-ZK2022一般 455）；贵州省科技计划项目（黔科合基础-ZK2022一般 489）；贵州省2022 年度省科技厅基础研究计划（2040-040220035）。作者简介：谢国旺（1997），男，汉族，硕士研究生，主要研究方向为药物化学；通讯作者：柴慧芳（1977），女，教授，主要研究方向为中药民族药药效物质基础研究。0 引言钩 藤（UncariaHook，UH）是 茜 草 科 钩 藤 属 植株的干燥带钩茎枝，其主产于贵州、江西、广东等省1,2。关于钩藤的植物学来源也有很多，其中钩藤Uncariarhynchophylla（Miq.）Miq.exHavil.、大 叶 钩 藤UncariamacrophyllaWall.、毛钩藤U.hirsutaHavil.以及华钩藤U.sinensis（Oliv.）Havil.或无柄果钩藤U.sessilifructus Roxb.收编入中国药典，有息风定惊，清热平肝的作用3。生物碱类化合物是钩藤中的主要有效成分，例如：钩藤碱（Rhynchophylline）（表 1-1）、异钩藤碱（Isorhynchophylline）（表 1-2）、去氢钩藤碱（Corynoxeine）（表 1-3）、异去氢钩藤碱（Isocorynoxeine）（表 1-4）以及毛钩藤碱（Hirsutin）（表 1-5）等4-10对心血管和中枢神经系统疾病有治疗作用，其中钩藤碱在钩藤总碱中的DOI:10.14127/ki.jiangxihuagong.2023.02.011202023 年第 2 期（总第 166 期）占比为 28.9%11，是钩藤的主要药效成分，钩藤碱具有神经保护作用，例如抗阿尔茨海默病（AD）、抗帕金森病（PD）以及抗癫痫等12-14，它还对心血管系统有一定保护作用，例如降血压，抗心律失常等15，此外还具有抗炎、抗癌以及抗哮喘等活性。对钩藤碱进行改造修饰一直以来都是研究热点，一般是参考天然产物中钩藤碱类似物的构效关系对钩藤碱进行修饰改造，另外可依据人工合成的有一定药理活性的钩藤碱类似物构效关系作参考进行修饰，例如：利用化学手段合成钩藤碱类似物，改变其某一个或几个官能团，在其母核基础上构建新的环系抑或是母核环系重排，来达到增强其某一种生物活性或者是降低其毒性的目的。本文旨在通过综述钩藤碱与其类似物药理研究进展及构效关系研究，为修饰改造钩藤碱以期使其达到更好的药理活性提供一定的依据。1 钩藤碱现代药理研究进展1.1 神经保护作用钩藤碱（表1-1）的神经保护作用体现在抗阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和抑郁症等方面，其主要是通过调整神经递质的转运以及代谢来改善神经系统16，作用机制包括抗氧化、抗炎和神经调节活性等17。1.1.1 阿尔茨海默病（AD）阿兹海默病（AD）是一种常见的、循序渐进的、不可逆的神经退行性疾病18，以认知功能减退为特征19，尤其在老龄人口中高发20，有研究证实AD 主要由神经炎症21、神经元丧失以及 tau 蛋白磷酸化和淀粉样蛋白（A）在大脑中积聚22引起的。研究发现钩藤碱对三氯化铝（AlCl3）诱导的 AD 斑马鱼的行动能力具有一定的正向调节作用，在进一步研究中发现钩藤碱是通过下调 p-P38/P38 的比值，上调N-cadherin 来改善患 AD 斑马鱼的学习记忆能力23。研究发现口服钩藤碱（50mg/kg）可有效降低酪氨酸蛋白激酶受体 A4（EphA4）的活性，阻断 EphA4依赖的信号通路，负向调节海马神经元的突触可塑性，进而恢复淀粉样前体蛋白（APP）/早老素 1（PS1）转基因 AD 小鼠海马突触功能24，经过进一步实验证实钩藤碱抗 AD 的机制，发现钩藤碱给药增加了 APP/PS1转基因小鼠大脑中的蛋白水解活性，降低了 A 水平和减少了淀粉样斑块沉积。此外，小胶质细胞是人脑中常驻的免疫神经细胞，能保持中枢神经系统稳定，研究证实钩藤碱能调节APP/PS1转基因小鼠的稳态小胶质细胞和疾病相关小胶质细胞的特征基因，揭示了钩藤碱可能通过调节 AD 中小胶质细胞的功能状态转变达到治疗 AD 的效果25。研究表明核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）是抗氧化防御的主要内源性调节因子，其关键作用是调控氧化还原稳态26，研究证实钩藤碱能够对 A1-42 诱导的记忆障碍、氧化应激和细胞凋亡发挥神经保护作用，并证明钩藤碱是通过诱导 Nrf2-ARE 激活、促进 Nrf2 核积累和增加其下游抗氧化酶的表达来减轻 AD 的症状27。另外，Xian28等研究发现异钩藤碱（表 1-2）1-100M可以控制细胞内 Ca+过载和 tau 蛋白磷酸化过程，对A25-35 所引起的 PC12 细胞神经元毒性起到稳定作用。1.1.2 抗帕金森病（PD）帕金森病（PD）影响人们的晚年生活。它是世界第二大多发的神经系统退行性疾病，其发病率和患病率随着人口结构的变化而上升29，主要表现为运动迟缓、僵硬、无声震颤等运动症状。然而，神经保护作用的分子机制尚未能解释。研究发现经 CCK-8 和膜联蛋白 V/碘化丙锭染色法分别分析，钩藤碱（20M）处理后，细胞活力得到改善，1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）诱导的细胞凋亡受到抑制，进一步研究证实经过钩藤碱的处理，减弱了 MPP+诱导的乳酸脱氢酶（LDH），细胞内钙离子（Ca2+）浓度和活性氧（ROS）水平的增长，并揭示钩藤碱通过激活 PI3K/Akt 途径发挥其保护作用30。在帕金森病相关的各种细胞和动物实验模型中，研究表明肌细胞增强因子 2D（MEF2D）作用于神经元，对其是否能存活发挥重要作用31，激活 MEF2D 是减轻神经毒性的重要机制32，而研究证实钩藤碱（10-50M）极大地减弱了 MPP+在初级小脑颗粒神经元中引起的神经毒性，增强了细胞活力以及改善了 Bax/Bcl-2 比率失调的蛋白表达。研究还发现钩藤碱显著增强了基础和病理条件下 MEF2D 的活性，并逆转了 MPP+对 MEF2D 的抑制作用。另外，机制研究显示钩藤碱可增强 PI3-K/Akt，从而减弱 MEF2D 抑制剂 GSK3对 MPP+刺激的反应33。由此可见，钩藤碱通过激活 PI3-K/Akt/GSK3级联通路来刺激 MEF2D，从而抑制 MPP+引起的神经毒性。1.1.3 其他神经保护作用癫痫病是一种慢性神经病变，特点为大脑活动失常、行为异常等34。它影响着全球 7000 多万各个年龄段的人35。研究表明 KA 是一种谷氨酸的兴奋性毒性类似物，可诱导类似于人类颞叶癫痫的大鼠癫痫发212023 年4月钩藤碱与其类似物药理研究进展作，有研究证实了钩藤碱（0.25mg/kg）可显著减少湿狗抖动、爪部震颤和面部肌阵挛的总数，该研究结果表明，钩藤碱可改善 KA 诱导的大鼠癫痫发作36。众所周知，甲基苯丙胺是一种高度致瘾的药物，甲基苯丙胺成瘾的神经生物学机制很复杂，涉及多个大脑区域和神经递质系统的相互作用，但有研究表明主要是多巴胺和谷氨酸对神经元系统起关键作用。实验证明钩藤碱（100mg/kg）可显著抑制甲基苯丙胺诱导的斑马鱼脑 CPP 的形成，通过降低脑内多巴胺和谷氨酸的含量，下调 CPP 斑马鱼脑内酪氨酸羟基酶（TH）和 N-甲基-D-天冬氨酸受体 2B（NR2B）的表达37。另有研究证实钩藤碱还可调控 miR-181a/GABRA1 轴抑制甲基苯丙胺处理的肾上腺嗜铬细胞瘤（PC12）细胞的成瘾性38。此外，钩藤碱还对氯胺酮的成瘾性有抑制作用，有报道表明核受体相关蛋白 1（Nurr1）是氯胺酮依赖形成过程中海马 miR-331-5p 的直接靶基因，机制研究发现氯胺酮依赖是由海马 miR-331-5p 调节 Nurr1 改变脑源性神经营养因子（BDNF）的表达而引起的，它能促进环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化，研究证实了钩藤碱通过上述途径来对抗氯胺酮引起的 CPP 反应39。多发性抽动症（TS）本质是慢性神经精神障碍，患者多为儿童。研究发现钩藤碱可通过调节 JAK2/STAT3 和 NF-B 通 路 改 善 经 5-HT2A/2C 激 动 剂 1-（2,5-二甲氧基-4-碘苯基）-2-氨基丙烷（DOI）引起的 TS 大鼠的神经炎症40，因此，钩藤碱对 TS 也具有一定的抑制作用。综上所述，钩藤碱在治疗神经系统疾病方面，尤其抗 AD 方面有很广阔的应用前景。1.2 心血管系统保护作用钩藤碱除具有对神经系统的保护功能外，还对心血管系统产生了相