高速旋转式压片机各工艺参数对片剂溶出度影响的研究_唐顺.pdf

entab=TTsl=entl=zh-CNtext=Brief%20Summary%3A%0AThis%20study%20is%20a%20Phase%201b%2F2%20 multi-center%20study%20to%20assess%20the%20safety%2C%20tolerability%2C%20pharmacokinetics%20of%20ABL001%20in%20combination%20with%20Irinotecan%20or%20Paclitaxel%20in%20patients%20with%20advanced%20or%20metastatic%20solid%20tumors.op=translate.28 Levy MY，Mauro MJ，Issa GC，et al.CML-375:AIM4CML trial in pro-gress:a phase b study of asciminib monotherapy in patients withchronic myeloid leukemia in chronic phase(CML-CP)with andwithout T315I mutations J.Clinical Lymphoma Myeloma Leuke-mia，2021，21:S334-S335.29 NIH.A study of oral asciminib versus other TKIs in adult patientswith newly diagnosed Ph+CML-CPEB/OL.(2022-02-03)2022-02-16.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04971226?cond=asciminibdraw=2rank=8.30 NIH.Asciminib treatment optimization in3rd line CML-CPEB/OL.(2022-01-28)2022-02-16.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04948333?cond=asciminibdraw=2rank=5.31 NIH.Asciminib roll-over study EB/OL.(2022-01-29)2022-02-16.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04877522?cond=asciminibdraw=2rank=1.32 Garcia-Gutirrez V，Luna A，Alonso-Dominguez J M，et al.Safety andefficacy of asciminib treatment in chronic myeloid leukemia patientsin real-life clinical practice J.Blood Cancer J，2021，11(2):1-4.33 Gleixner KV，Filik Y，Berger D，et al.Asciminib and ponatinib exertsynergistic anti-neoplastic effects on CML cells expressing BC-ABL1T315I-compound mutationsJ.Am J Cancer es，2021，11(9):4470-4484.药剂高速旋转式压片机各工艺参数对片剂溶出度影响的研究唐顺，徐秀卉，金晓，徐洪辉，宋远征(杭州康恩贝制药有限公司，浙江杭州 310052)摘要:目的文章从压片机在使用过程中的主压力、预压力、强制加料转速、压片速度，四个方面探讨研究其对素片体外溶出度的影响。方法通过单因素试验和正交试验确定四个影响因素之间的大小关系。结果压片过程中的主压力、压片速度、强制加料器转速、预压力在一定的参数范围之内均会对片剂的溶出度产生不同程度影响。结论研究发现，以上四个因素对溶出影响的依次顺序是:主压力 压片速度 强制加料器转速 预压力。关键词:压片机;工艺;溶出中图分类号:94文献标识码:A文章编号:1006-3765(2023)-02-0005-04作者简介:唐顺，男(1990.09 )。职称:工程师。研究方向:药物制剂生产。Study on the Influence of Various Process Parameters of High-speed o-tary Tablet Press on Tablet DissolutionTANG Shun，XU Xiu-hui，JING Xiao，XU Hong-hui，SONG Yuan-zheng(Hangzhou Conba PharmaceuticalCo.，Ltd.，Hangzhou 310052，China)ABSTACT:OBJECTIVEThis paper discusses the influence on the dissolution in vitro of tablets of four aspects:main pressure，pre-pressure，forced feeder speed and tablet pressing speed of tablet press.METHODSThe magni-tude relationship between the four influencing factors was determined by univariate and orthogonal trials.ESULTSThe main pressure，tablet pressing speed，forced feeder speed and pre-pressure had different effects on the dissolu-tion of tablets within a certain parameter range during the tablet pressing process.CONCLUSIONIt is observedthat the order of influence on dissolution of the above four factors is that the main pressure tablet pressing speed forced feeder speed pre-pressure.KEY WODS:Tablet press;Technics;Dissolution5Strait Pharmaceutical Journal Vol.35 No.2 2023国内高速旋转式压片机(以下简称压片机)最初的定义是中模中心孔的线速度不低于 60 mmin1，后在药品片剂市场不断扩大，压片工艺技术、控制技术不断发展，以及 GMP认证对压片质量要求不断提高的前提下，高速压片机已经逐渐为高速度、高性能、高效益的象征1。而目前在压片工艺参数上的研究较少，李然等2研究了压片压力、润湿剂用量、混合时间、颗粒水分含量 4 个工艺参数对片剂质量的影响，高志江3建立了制粒工艺参数与片剂质量的数学量化模型，明确了润湿剂用量、搅拌时问、颗粒水分和压片压力等工艺参数与片剂质量的影响关系。但是，压片机在生产过程中其工艺过程除了主压力，其他工艺参数对片子溶出度也起到至关重要的作用，笔者将压片主要过程参数拆分为主压力、预压力、强制加料器转速、压片速度四个方面通过单因素试验以及正交试验来判断这四者对片子溶出度的影响。1仪器与材料S500 高速压片机(山东新马制药装备有限公司);A 颗粒(自制);ME104E 电子天平(梅特勒);YD-1 片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司);岛津溶出仪 SNT-8400AT/SSAS-6000。2实验方法2.1将混合好的 A 颗粒于 S500 压片机中进行压片，调节至目标片为 1.600 g，控制平均装量在 3%以内，控制单片片重差异在 5%以内。以不同主压力，预压力，强制加料转速，以及压片速度，进行单因素试验压片，对压好的片子按照中国药典，测定 5 min、10 min、15 min、20 min、30 min 的溶出度。另外在不同主压进行压制过程中，对不同主压力压得的片子使用片剂硬度测定仪测定硬度，并选择合适的硬度进行后续的单因素试验。2.2正交试验通过正交试验对主压力，预压力，强制加料转速，以及压片速度，四个因素进行优选，通过极差 值判断四者对溶出影响的大小。3实验结果3.1主压力对溶出的影响主压力是使得片子成型和产生强度的主要压力，它对片子的溶出崩解起到决定性的作用;压片过程中充填压力愈大，则物料粒子间的结合力愈强，压力超过物料弹性限度后产生塑性变形，使物料粒子的接触面积增大，结合力增大进而使物料成型4。控制强制加料器转速 10rmin1，预压力 0 kN，压片速度 6 万片/h，设定主压力分别为 7.6 kN、10.0 kN、13.0 kN、16.8 kN、20.2 kN 对应硬度见表1。说明当主压力达到 13.0 kN 的时候，片子硬度基本已经达到极限，继续增加主压力，硬度没有明显提高，此时片子处于过压状态。为减小主压对溶出的干扰，在后续单因素实验中选择 13.0 kN 作为实验主压压力。表 1不同主压力对硬度的影响主压力与硬度对应关系表主压力(kN)7.610.013.016.820.2硬度(kg)3.735.125.555.615.64取主压力为 7.6 kN、13.0 kN、以及 20.2 kN 的片子测定溶出度结果如图 1。实验结果显示在前 15 min，低于临界值的主压力有利于片子的溶出。由于素片在 15 min 之后片子崩解后只留下一小部分崩开片芯，相对于完整片面溶解剩余的片芯比表面积增加，使得片芯与液体介质的接触面积增加，故可以忽略颗粒之间的结合力的影响。因此，在 15 min 之后压力对于溶出度的影响在曲线的显示上表现得差异不大。同时当片子硬度达到临界值 5.5 kg 之后，继续加压，所压得的片子溶出时间没有明显变化，同时说明溶出的快慢与片子硬度呈现正相关。由于主压压力增大，颗粒密度越大、孔隙率减小，从而影响介质进入颗粒内部的速度，不能迅速使整个颗粒润湿而促使颗粒崩解成细小颗粒，崩解变慢，溶出度就越小。图 1不同主压力对溶出度的影响3.2压片速度对溶出度的影响压片速度主要影响保压时间从而对片子的结构产生影响，控制主压 13.0 kN，强制加料速度为 10 rmin1，预压压力为 0 kN。设定压片速度分别为6 万片/h、10 万片/h、16 万片/h。分别取样测溶出度，并绘制曲线如图 2 所示。压片速度越快溶出时间越短。这与片子的在主压轮下的保压时间变短有关。图 2不同压片速度对溶出的影响3.3不同运行速度下预压力对溶出的影响压片机增加预压的目的，可以有效减少裂片;控制强制加料器转速 10 rmin1，主压力 13.0 kN，分别设定压片速度 6 万片/h，预压压力为 0 kN、2.7 kN;以及压片速度 16 万片/h，预压压力为 0kN、2.7 kN;对生产的片子进行溶出度测定，结果如图 3 所示。结果显示在速度为 6 万/h 时候预压对溶出影响不明显，而速度提高至 16 万/h，预压力增加溶出时间延长。说明在低速情况下，因为主压有足够的压力以及保压时间，可以忽略预压的6海峡药学2023 年第 35 卷 第 2 期影响，但是随着运行速度变快保压时间变短，预压的使用可以排出片芯中的空气，使得片子的密度更加的均匀，同时片芯的孔隙率减小，保证片芯强度5。图 3不同预压力对溶出的影响3.4强制加料器转速对溶出度的影响相对于依靠重力自由落料的加料器，强制加料器在加料过程中多次强迫性填入，颗粒之间较为密实6。同时其转速也对物料流动性产