肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系_朱伊静.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 030肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系朱伊静，李伟，赵守松蚌埠医学院第一附属医院 感染科，安徽 蚌埠 233000通信作者:李伟，liwei79722 student sina com(OCID:0000 0002 1659 4910)摘要:肌肉减少症(简称肌少症)是肝硬化患者营养不良的表现形式之一。大多数研究表明，肌少症与显性肝性脑病导致肝硬化患者生活质量下降、临床预后不良甚至死亡等事件风险增加，但关于肌少症与轻微性肝性脑病之间的关系研究不多。通过对肌少症与肝性脑病的相关研究进展进行综述，指出改善患者的营养状况可预防轻微性肝性脑病发生，甚至降低显性肝性脑病的发生，从而改善患者预后，提高生存质量，降低死亡风险。关键词:肝硬化;肌减少症;肝性脑病esearch advances in the association between sarcopenia and hepatic encephalopathy in patients with liver cir-rhosisZHU Yijing，LI Wei，ZHAO Shousong(Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical Col-lege，Bengbu，Anhui 233000，China)Corresponding author:LI Wei，liwei79722 student sina com(OCID:0000 0002 1659 4910)Abstract:Sarcopenia is one of the manifestations of malnutrition in patients with liver cirrhosis Most studies have shown thatsarcopenia is associated with overt hepatic encephalopathy(OHE)，leading to an increased risk of events such as reducedquality of life，poor clinical prognosis，and even death in patients with liver cirrhosis，but there are few studies on the associa-tion between sarcopenia and minimal hepatic encephalopathy(MHE)This article reviews the research advances in sarcopeniaand hepatic encephalopathy to provide a reliable basis for clinical treatment，and it is pointed out that the nutritional status ofpatients can be improved to prevent MHE and even reduce the onset of OHE，thereby improving patient prognosis，increasingquality of life，and reducing the risk of deathKey words:Liver Cirrhosis;Sarcopenia;Hepatic Encephalopathy1肝硬化患者肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的分级肝硬化患者 HE 的发生率国内外报道不一，可能是因为临床医生对 HE 的诊断标准不统一以及对轻微性肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)的认知存在差异 1，其在整个肝硬化病程中发生率为 30%84%2 3。近年来，我国住院的肝硬化患者中约 40%有 MHE;目前国内外应用最广泛的仍是 West HavenHE 分级标准，它将 HE 分为0 4 级1。该分类标准对于0 级(可能是 MHE)及1 级判别的主观性很强。近年国际肝性脑病和氮代谢协会提出的肝硬化神经认知功能变化谱分级标准中，将 MHE 和 West Haven 分类 0、1 级 HE 统称为隐匿性肝性脑病(CHE);2 4级 HE 称为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)1。MHE 被认为是 HE 的临床前阶段，是肝硬化患者典型神经认知改变的一部分，虽然是亚临床的，但MHE 与注意力、警觉性、反应抑制、执行功能、工作记忆力、心理运动速度以及视觉空间能力相关，因此可能被认为是肝硬化最严重的并发症2，4。在一项临床176朱伊静，等 肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系随访4 中，诊断有 MHE 的肝硬化患者随访 3 年累计进展为 OHE 占 56%，且其他并发症发生率和病死率显 著 增 加。OHE 恢 复 后，MHE 可 能 持 续 存 在。Nardelli 等2 发现 MHE 是 OHE 发生及其复发的明确危险因素，导致患者频繁住院。因此，临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查 MHE，探究其相关临床意义。2肝硬化中肌肉减少症的原因和诊断标准肌少症既往被认为是与年龄相关的老年病，但最近有研究发现它是一种进行性疾病，往往与多系统疾病有关。目前已知关于肌少症的病因主要是与炎症、低活动量、低蛋白摄入和年龄等因素相关，在肝硬化患者中很常见。据报道患病率高达 65%90%5。根据 2018 年欧洲工作组更新的共识，肌少症是一组临床综合征，表现为肌肉力量下降，肌肉含量减少和躯体活动能力减退，导致残疾、生活质量降低，甚至死亡等不良后果6。尽管肌少症具有临床意义，但仍然缺乏肌少症的操作定义和标准化干预方案。肌少症影响因素较多，例如种族、体型、生活方式以及遗传背景等因素。其中种族是重要影响因素，不同种族人群有不同的标准。然而，亚洲由众多种族组成，选择合适的诊断临界值具有挑战性。目前可获得的大部分研究都是在东亚发表的。一项 Meta 分析7 纳入了 20个研究、4037 例肝硬化患者，结果显示肌肉减少是肝硬化患者预后不良的独立危险因素，且相比西方国家，亚洲人群肌肉减少相关的病死率更高。目前，握力是亚洲肌少症研究中使用最广泛的肌肉力量测量方法，研究8 显示:握力对肝硬化主要并发症和病死率有良好的预测价值。Wu 等9 提出了中国台湾的握力标准，表明中国台湾研究人群样本的平均握力明显低于来自主要为高加索研究人群样本的综合标准，肌少症诊断标准为:男性 22 4 kg 和女性 14 3 kg。由于缺乏基于结果的临界值，2014 年亚洲肌少症工作组建议在获得基于结果的数据之前，建议将低握力定义为男性 26 kg，女性 18 kg10。尽管在中国台湾发表的一些论文中使用基于欧洲老年人肌肉减少症工作组定义的肌少症临界值11，但来自日本和中国的研究结果建议使用男性 25 kg 和女性 18 kg或 16kg 作为临界值。我 国 2016 年发布 的肌少症 共识12 建议，静息状态下，优势手握力:男性 25 kg，女性 18 kg 为正常，可排除肌少症。随着肌肉质量评估仪器和方法的发展，基于横断面成像的计算机断层扫描(CT)可准确客观的评估人体成分。而且最近的欧洲共识声明已将 CT 扫描确定为诊断肌少症的金标准，尤其是测量第 3 腰椎间盘(L3)层面的肌肉横截面积5。而且 L3 横断面肌肉面积已被证明与全身肌肉质量密切相关，可准确地反映全身肌肉质量13。CT 扫描获取 L3 横断面的单幅图像，使用 HU 阈值 29 +150 对图像中的骨骼肌进行识别和量化，通过 slice O matic 或 image J 图像分析软件计算该层面肌肉的总面积，使用身高的平方归 一 化 后，得 到 第 三 腰 椎 骨 骼 肌 指 数(L3 SMI)5，13 14。目前，国际上应用较多的是来自美国的一项基于等待肝移植患者的数据14，建议 L3 SMI:女性 39 cm2/m2，男性 50 cm2/m2作为诊断肌少症的参考值。然而，L3 横断面有不同组群肌肉组成，测量需要计算，相对复杂且容易出现误差。因此 Durand等13 通过 CT 扫描脐平面测量腰大肌轴向厚度，腰大肌是一种深层肌肉，腹水干扰偏差少，且易识别。再使用身高归一化后，得到 TPMT/身高，用来预测肝移植等 待 名单 上的 肝 硬化患者病死率。结果表 明TPMT/身高是肌少症的客观标志物，而且是一个客观、连续和容易获得的变量，可以预测肝硬化患者的病死率，独立于 MELD 评分和 MELD Na 评分。然而，对于肌少症的精确定义尚无共识，北美专家意见声明建议仅根据骨骼肌质量进行诊断，而欧洲老年人肌肉减少症工作组第二次会议的定义包括低肌肉力量和质量进行诊断，定义低握力(男性 27 kg，女性 16 kg)15 16。在一项前瞻性研究中，亚洲肝硬化患者接受了连续的握力测试和 L3 SMI 测量，建议亚洲临界值为男性 L3 SMI 36 5 cm2/m2和女性 L3 SMI 30 2 cm2/m217 18。亚洲人和白种人的身体成分差异使定义肌少症变得更加复杂，亚洲人的腹部和内脏脂肪量明显更高，肌肉量较少。2017 年 Carey等19 研究队列中近 30%的人为非高加索人种，其中黑人占 5%，西班牙裔白人占 11%，亚裔占 8%，有趣的是，该研究并未发现种族差异具有统计学意义。然而无论使用何种诊断标准，肌少症患者的病死率均显著升高。因此未来的研究应以确定肝硬化患者不同种族的人群特异性握力和 SMI 临界值20。一项来自孙超主任团队统计了 414 例肝硬化患276临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023者进行回顾性分析21 发现，合并肌少症的患者，其 HE的发生率明显升高，3 年存活率显著降低，多因素回归分析表明:肌少症是肝硬化死亡的独立危险因素，是临床上评估病情预后的可靠指标。最近，我国陈煜教授团队22 研究发表腰大肌指数作为营养状态指标，独立于 MELD 评分，可预测慢加急性肝衰竭患者长期病死率。腰大肌指数相对于 SMI具有测量肌肉单一、测量面积小、边界清晰等特点，因此，测量更加简便且准确性高。近年来，肌少症指标由于其相对客观准确、可重复性强、受水钠潴留影响小等优点，受到越来越多学者的关注，有望成为预测终末期肝病预后的重要标志物之一22 23。但目前研究阶段暂未对肌少症的严重程度具体分型，未来有待进一步研究。3肝硬化患者肌肉减少症与 HE 的关系支持肌少症和 HE 之间关系的病理生理学背景源于肌肉组织参与氨代谢和运输，氨在肝硬化认知障碍的发病机制中起核心作用。研究3 发现，肌少症是HE 发病的主要风险因素。肌少症患者 HE 的患病率比无肌少症患者高约 20%，并且合并有肌少症的 HE患者比无肌少症的平均生存期低约 25 个月。正常情况下机体降解氨的主要器官是肝脏和肌肉组织。肝衰竭和门脉系统分流受损发生时，肝脏降解血氨能力降低，此时由于骨骼肌组织体积及质量较大，成为氨解毒的主要器官，谷氨酰胺合成酶可能成为这一代谢过程中的一种重要酶24。在谷氨酰胺合成酶作用下将血清中的谷氨酰盐通过氨化作用生成谷氨酰，是除肝脏 以 外，另 一 种 清 除 氨 的 重 要 途 径。有 研 究等25 26 发现谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉组织在氨代谢中起重要作用，肌肉质量和数量减少与 HE 风险增加有关。虽然骨骼肌减少和 HE的发展之间是否存在直接的生物学联系尚不清楚，但肌肉组织可将血氨转化为谷氨酰胺，这一过程对 HE患者的血氨清除具有重要作用。一项临床研究3 证实肌少症是