2022年医学专题—肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金(1).ppt

肠道在肥胖与糖尿病治疗(zhlio)中的作用,上海长海医院(yyun)邹大进,第一页，共五十一页。,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现(fxin),胃肠激素的种类(zhngli)和作用,基于(jy)肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,第二页，共五十一页。,研究(ynji)背景,第三页，共五十一页。,研究(ynji)背景,Estimates of diabetes prevalence in world regions,第四页，共五十一页。,14.217.523%,15.622.544%,26.532.924%,1.01.3 33%,9.414.150%,World2000=151 million2010=221 millionIncrease:46%,84.5132.357%,研究(ynji)背景,第五页，共五十一页。,研究(ynji)背景,第六页，共五十一页。,研究(ynji)背景,第七页，共五十一页。,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现(fxin),胃肠激素的种类(zhngli)和作用,基于(jy)肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,第八页，共五十一页。,二十世纪70年代(nindi)胆囊收缩素（CKK）1995年，Pories等实施胃转流手术（GBP）治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80%,肠-胰岛素轴的发现(fxin),Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.,第九页，共五十一页。,“在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官(qgun)”吸收葡萄糖入血分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK)抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)胰高血糖素样肽-1(glucagons-like peptide-1，GLP-1)Ghrelin 肽YY（PYY）。,肠-胰岛素轴,第十页，共五十一页。,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现(fxin),胃肠激素(j s)的种类和作用,基于(jy)肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,第十一页，共五十一页。,GLP-1,由肠道L细胞分泌具有多重功效(gngxio)半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽酶（DPP-）降解而失活，并从肾脏清除,第十二页，共五十一页。,作用于CNS产生(chnshng)饱足感,增加糖原(tn yun)、脂肪合成,GLP-1,刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进胰岛素原合成促进胰岛素基因表达促进胰岛素释放保护胰岛功能诱导新生胰岛细胞的生成(shn chn)抑制细胞凋亡,第十三页，共五十一页。,作用(zuyng)于CNS产生饱足感,增加(zngji)糖原、脂肪合成,GLP-1,改善胰岛素敏感性增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成增加脂肪合成抑制胰高血糖素分泌继发性，可能通过(tnggu)激活细胞上GLP-1受体减少食物摄入作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢（postrema）区域神经元，产生饱腹感抑制胃排空,第十四页，共五十一页。,GLP-1R+/+和GLP-1R-/-小鼠盐水或STZ注射后 胰岛细胞凋亡、血糖(xutng)、血胰岛素变化,J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.,第十五页，共五十一页。,GLP-1受体激动剂能减少(jinsho)糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡,J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.,第十六页，共五十一页。,作用于CNS产生(chnshng)饱足感,增加糖原(tn yun)、脂肪合成,GIP,抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽由十二指肠和空肠的K细胞分泌血液(xuy)中GIP浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖 脂肪 氨基酸 高脂饮食会明显增加GIP的分泌过剩营养导致肥胖的关键激素之一,第十七页，共五十一页。,作用(zuyng)于CNS产生饱足感,增加糖原(tn yun)、脂肪合成,GIP,与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合调节脂肪细胞的分化成熟调控脂肪细胞的脂解及再酯化增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，从而促进(cjn)甘油三酯的贮存促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症,第十八页，共五十一页。,作用于CNS产生(chnshng)饱足感,增加(zngji)糖原、脂肪合成,GIP,动物试验GIP受体基因敲除鼠GIP受体拮抗剂减少(jinsho)小肠K细胞GIP分泌 有效抑制脂肪合成、控制肥胖、减少体重增加,第十九页，共五十一页。,作用于CNS产生(chnshng)饱足感,增加糖原、脂肪(zhfng)合成,Ghrelin,由28个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式 主要由胃底和近侧小肠分泌目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素(j s)“饥饿激素”,第二十页，共五十一页。,作用于CNS产生(chnshng)饱足感,增加糖原(tn yun)、脂肪合成,Ghrelin,增进(zngjn)食欲增加下丘脑神经肽Y（NPY）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望抑制胰岛素分泌和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用抑制能量消耗和脂肪分解,Karra E Cell.Endocrinol.doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.,第二十一页，共五十一页。,作用于CNS产生(chnshng)饱足感,增加糖原、脂肪(zhfng)合成,PYY,由36个氨基酸组成的多肽与GLP-1储存在肠道L细胞内，餐后分泌入血远端肠道中PYY浓度比近端高,以结肠直肠中最高。存在PYY3-36和PYY1-36两种形式目前(mqin)大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人类中PYY3-36有减少食欲的作用,第二十二页，共五十一页。,作用(zuyng)于CNS产生饱足感,增加糖原(tn yun)、脂肪合成,PYY,一般认为(rnwi)PYY3-36通过Y2受体发挥厌食作用在Y2受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲大鼠中PYY3-36的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉,第二十三页，共五十一页。,作用(zuyng)于CNS产生饱足感,增加糖原、脂肪(zhfng)合成,PYY,肥胖人群中PYY3-36水平降低，予PYY3-36后,患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在(cnzi)PYY抵抗状态长期外周给予PYY3-36治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降,第二十四页，共五十一页。,其他可调节(tioji)摄食的激素,胰多肽（PP，pancreatic polypeptide）胰岛PP细胞生成,在进餐后释放入血通过中枢作用(zuyng)减慢胃排空，减少摄食量静注后24小时内摄食量均有下降胃酸调节剂（Oxyntomodulin）与GLP-1相类似,也是胰升血糖素原基因的产物,进餐后释放入血可能通过GLP-1受体发挥作用减少摄食，增加能量消耗,第二十五页，共五十一页。,胆汁酸,胆汁酸,多功能信号分子,它的多种受体 G蛋白偶连胆汁酸受体（TGR5），细胞核法尼酯衍生物x受体(FXR)，孕烷X受体(PXR)，结构性雄烷受体(CAR)在调节脂质、糖代 谢平衡和能量消耗中发挥协同作用胆汁酸和受体及调控的信号途径(tjng)已经成为肥胖、2型糖尿病治疗的新靶点。,第二十六页，共五十一页。,FXR,FXR主要表达于肝脏、小肠(xiochng)组织，在心脏和脂肪组织中也有一定表达活化的FXR通过调节不同转录因子的转录活性，从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发挥作用,第二十七页，共五十一页。,增强胰岛素合成(hchng)和分泌：FXR-KLF11(Kruppel like factors)信号途径有重要作用,增强肝和胰腺摄取葡萄糖：增加Akt的磷酸化作用(zuyng)和葡萄糖转运蛋白GLUT2易位到胞膜,抑制(yzh)糖异生基因,FXR的作用,第二十八页，共五十一页。,调节脂肪(zhfng)细胞的分化和功能,FXR兴奋PPAR信号(xnho)通路,FXR抑制(yzh)Wnt/-catenin信号通路,FXR的作用,第二十九页，共五十一页。,TGR-5,TGR5主要表达(biod)在棕色脂肪组织和骨骼肌中通过TGR5，胆汁酸能够刺激小肠中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量消耗,第三十页，共五十一页。,促进肠内分泌细胞(xbo)释放GLP-1,与线粒体氧化磷酸化和随之ATP/ADP比值变化引起KATP/Cav通道开放(kifng)和关闭有关,G蛋白(dnbi)偶连受体中的GPR40，GPR119和GPR120与TGR5一起调节肠道GLP-1释放,TGR-5的作用,第三十一页，共五十一页。,促进棕色(zngs)脂肪和肌肉中的能量消耗,依赖(yli)胆汁酸-TGR5-cAMP-2型脱碘酸酶（D2）的信号转导通路,胆汁酸成为(chngwi)联系进食与能量代谢的重要信号,TGR-5的作用,第三十二页，共五十一页。,肠道菌群失调,肠道栖息着大约1014数量级的微生物，主要由细菌组成，菌株种类有40000种以上，其中大部分不可培养数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响(yngxing)着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面密切相关,第三十三页，共五十一页。,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现(fxin),胃肠激素的种类(zhngli)和作用,基于(jy)肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,第三十四页，共五十一页。,基于(jy)肠道内分泌学的治疗,第三十五页，共五十一页。,外科手术治疗(zhlio),Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2009,4(11):e7905.,第三十六页，共五十一页。,外科手术治疗(zhlio),Ferchak等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的2型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常(zhngchng)的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低Dixon等：随机对照研究，手术组两年后平均BMI下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组Lee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2型糖尿病或空腹血糖受损者术后1年体重平均下降32.1%，89%以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持5年,第三十七页，共五十一页。,外科手术治疗(zhlio),国内最早于2004年展开此类课题研究2009年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的临床治疗(zhlio)目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈率达92.6%以上,第三十八页，共五十一页。,外科手术治疗(zhlio),前肠假说Rubino等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠(sh rzhchng)和近端空肠上皮细胞的刺激，使得“胰岛素抵抗因子”如GIP等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的功能，减轻胰岛素抵抗。后肠假说Cummings等：未经充分消化吸收的食物提前到达末端回肠，刺激L细胞分泌GLP-1和PYY，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低血糖,Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2010,21:337344,第三十九页，共五十一页。,GBP术后肥胖(fipng)和T2DM缓解机制,餐后GLP-1 水平(shupng)均,OBES SURG（2009）19：217-229,第四十页，共五十一页。,内科(nik)药物治疗,GLP-1类似物GLP-1受体激动剂DPP-抑制剂等,第四十一页，共五十一页。,研 究 背 景,肠-胰岛素轴的发现(fxin),胃肠激素的种类(zhngli)和作用,基于(jy)肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,第四十二页，共五十一页。