第三节先导(xiāndǎo)物的优化第三节先导(xiāndǎo)物的优化LeadOptimization第一页，共六十七页。第一页，共六十七页。由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用(lìyòng)度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。第二页，共六十七页。第二页，共六十七页。优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往(wǎngwǎng)要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。第三页，共六十七页。第三页，共六十七页。一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标(mùbiāo)而定的。结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物；将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。第四页，共六十七页。第四页，共六十七页。(yībān)(yībān)(一)剖裂物先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。例如:对镇痛药吗啡(4-69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化的过程(guòchéng)是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4-70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4-71)．最后得到二环系派替啶(4-72)。应当指出，割裂和简化的结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。第五页，共六十七页。第五页，共六十七页。五环系吗啡(mafēi)(4-69)四环系吗啡(mafēi)喃(4-70)三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶(4-72)第六页，共六十七页。第六页，共六十七页。天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重要药效(yàoxiào)团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。第七页，共六十七页。第七页...
