2022年医学专题—第十一节--阿片样镇痛药(1).ppt

第十一章 阿片(pin)样镇痛药,镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物(yow)缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制,（Opioid Analgesics）,第一页，共四十六页。,分类(fn li),从植物药中提出(t ch)的生物碱类合成镇痛药半合成镇痛药内源性多肽,第二页，共四十六页。,受体激动剂5个手性中心(zhngxn)：5R,6S,9R,13S,14R左旋体有效,第一节 吗啡及相关(xinggun)的阿片样激动剂,一、吗啡(ma fi)的分子结构,第三页，共四十六页。,立体结构(jigu)：“T”型1）B环和C环：顺式连接，几乎垂直2）D环和C环：反式，同平面3）C环和E环：顺式，几乎垂直,第四页，共四十六页。,二、吗啡的结构(jigu)修饰,1）羟基烃基化2）羟基酯化3）N-烃基化和14-羟基化4）7，8位双键和14-H改造(gizo)5）分子内引入C6 C14内乙烯桥,第五页，共四十六页。,第二节 合成(hchng)镇痛药,吗啡(ma fi)喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 环己烷衍生物 氨基四氢萘类,第六页，共四十六页。,1.吗啡(ma fi)喃类（Morphinans）,激动拮抗(ji kn)混合型药物（拮抗(ji kn)性镇痛药）阿片受体拮抗剂，阿片受体激动剂 5倍用于中重度止痛，麻醉的辅助药物,N-甲基吗啡喃镇痛(zhn tn)作用弱引入3-羟基，左旋体称为左啡诺，约为吗啡的6倍（强的受体激动剂）,第七页，共四十六页。,2.苯吗喃类（Benzomorphans）,非那佐辛为受体激动剂，10倍喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小环佐辛镇痛(zhn tn)及拮抗作用均较强,第八页，共四十六页。,3.哌啶类（Piperidines）,4苯基(bn j)哌啶类如：哌替啶 Pethidine,4苯氨基(nj)哌啶类如：芬太尼 Fentanyl,在研究(ynji)阿托品的类似物时意外发现 第一个全合成 受体激动剂,第九页，共四十六页。,哌替啶的结构(jigu)改造,N取代基的改变(gibin)反构酯和甲基取代物4-苯氨基哌啶,第十页，共四十六页。,芬太尼 Fentanyl,阿片(pin)受体激动剂短时强效镇痛药外科手术前后的止痛,第十一页，共四十六页。,芬太尼的衍生物,阿芬太尼 25倍舒芬太尼的治疗指数(zhsh)高，安全性好，600-800倍二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉,第十二页，共四十六页。,芬太尼的衍生物,瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身(qun shn)麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（受体激动剂）（+）-（3R,4S,2S）活性最强，13000倍,第十三页，共四十六页。,4.氨基(nj)酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）,受体激动剂，与吗啡相当耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻-戒毒药心脏(xnzng)QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速,第十四页，共四十六页。,弱受体激动剂成瘾性很小适用(shyng)于由慢性病引起的疼痛左旋体镇咳,第十五页，共四十六页。,5.环己烷衍生物,弱受体激动剂外消旋体不抑制(yzh)呼吸不影响心血管系统,第十六页，共四十六页。,6.氨基(nj)四氢萘类,激动(jdng)/拮抗剂，成瘾性小,第十七页，共四十六页。,第三节 内源性阿片(pin)样肽,1973年证实了鼠脑中存在阿片受体1975年发现了“脑啡肽”内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动(hu dng)相关的多肽（-内啡肽的作用最强受体的内源性配体）强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的 受体的内源性配体,第十八页，共四十六页。,内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法抗酶解肽改变内源性阿片肽分子(fnz)部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺内啡肽降解酶抑制剂 二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转,第十九页，共四十六页。,第四节 阿片受体模型(mxng)及构效关系,阿片受体：、进一步细分为1、2；1、2；1、2、3受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要(zhyo)原因。1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而2受体控制呼吸抑制作用受体成瘾性小，镇痛作用也不明显受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明受体对受体介导的反应有调节作用,第二十页，共四十六页。,镇痛药结构差异(chy)大，镇痛作用类似相同药效构象，特定受体部位结合阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂,第二十一页，共四十六页。,阿片受体模型(mxng)（三点结合模型(mxng)）,负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件(tiojin)下带正电荷）缔合适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）,第二十二页，共四十六页。,阿片(pin)受体模型的P、T亚结合部位,刚性结构(jigu)、N-取代基增大，激动剂拮抗剂刚性结构、3-OH取代，活性增强芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的不同亚部位,第二十三页，共四十六页。,阿片(pin)受体激动剂的构效关系,第二十四页，共四十六页。,阿片(pin)受体激动剂的构效关系,一个芳香性结构的疏水性平面一个叔胺氮原子的碱性中心连接它们两个的乙基链突出(t ch)于环平面的前方,芳环和碱性N原子是强受体激动剂的必要结构部分3酚羟基使活性显著增强叔胺结构对镇痛作用是必需的N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗(ji kn)活性有重要影响,第二十五页，共四十六页。,阿片(pin)受体激动剂,中枢性受体激动剂（U-50488）研究表明，在心脏(xnzng)、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了-受体的存在外周选择性-受体激动剂,能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病人的腹痛强度。治疗(zhlio)阿片类药物诱导的肠功能障碍的功效还有待进一步评价,第二十六页，共四十六页。,第五节 吗啡(ma fi)的稳定性,1.吗啡(ma fi)的自动氧化过程2.吗啡脱水重排,第二十七页，共四十六页。,第六节 体内(t ni)代谢,吗啡(ma fi)与可待因哌替啶美沙酮,第二十八页，共四十六页。,吗啡与可待因的体内(t ni)代谢,第二十九页，共四十六页。,哌替啶的体内(t ni)代谢,第三十页，共四十六页。,美沙酮的体内(t ni)代谢,第三十一页，共四十六页。,第七节 合成(hchng),盐酸(yn sun)哌替啶,第三十二页，共四十六页。,枸橼酸芬太尼,第三十三页，共四十六页。,镇痛药研究(ynji)新动向,寻找(xnzho)专属性的受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向提高药物对受体亚型的选择性外周阿片受体研究阻断突触后受体,第三十四页，共四十六页。,羟基(qingj)烃基化,返回(fnhu),第三十五页，共四十六页。,羟基(qingj)酯化,返回(fnhu),第三十六页，共四十六页。,N-烃基化和14-羟基(qingj)化,返回(fnhu),第三十七页，共四十六页。,7，8位双键(shun jin)和14-H改造,返回(fnhu),第三十八页，共四十六页。,分子(fnz)内引入C6 C14内乙烯桥,第三十九页，共四十六页。,返回(fnhu),第四十页，共四十六页。,N取代(qdi)基的改变,返回(fnhu),第四十一页，共四十六页。,反构酯和甲基取代(qdi)物,可使镇痛作用增强(zngqing)，不会导致累积中毒阿法罗定吗啡，临床使用（合成主要产物，起效快，作用时间短）倍他罗定作用强,返回(fnhu),第四十二页，共四十六页。,脑啡肽的结构(jigu),H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH亮氨酸脑啡肽（LE）H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 甲硫氨酸脑啡肽（ME）,返回(fnhu),第四十三页，共四十六页。,吗啡的自动(zdng)氧化过程,返回(fnhu),第四十四页，共四十六页。,吗啡(ma fi)脱水重排,返回(fnhu),第四十五页，共四十六页。,内容(nirng)总结,第十一章 阿片样镇痛药。1）B环和C环：顺式连接(linji)，几乎垂直。3）C环和E环：顺式，几乎垂直。5）分子内引入C6 C14内乙烯桥。激动拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）。4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）。左旋体镇咳。抗酶解肽改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应。1、2。阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂。阿片受体模型（三点结合模型）。返回,第四十六页，共四十六页。,