2022年医学专题—第一章第六节-呼吸毒剂的作用机理(1).ppt

第六节 呼吸(hx)毒剂的作用机理,外呼吸抑制剂：起物理作用的，引起昆虫窒息，由于堵塞或覆盖了昆虫气门而不能呼吸，即阻断了昆虫气管(qgun)内的气体与外界空气的交换。内呼吸抑制剂：对呼吸酶系的抑制，即内呼吸的抑制，也即抑制了氧化代谢。多数呼吸毒剂属于后一类，如各种熏蒸毒气、鱼藤酮、氟乙酸及其衍生物等。,呼吸(hx)毒剂：,第一页，共二十七页。,呼吸(hx)生理,生物氧化的涵义 生物的一切活动（包括内部的脏器活动和各种合成作用以及个体的生活活动）皆需要能。能的来源为糖、脂、蛋白质在体内的氧化。糖、脂、蛋白质等有机物质在活细胞内氧化分解，产生CO2、H2O并放出能的作用称生物氧化。生物氧化实际上是需氧细胞呼吸作用中的一系列氧化还原作用。生物氧化与体外的化学(huxu)氧化，实质相同，即一种物质丢失电子是氧化，得到电子是还原。所不同者，生物氧化是在活细胞内进行，而且必须在有酶参加和在一定条件（温度和pH等都不偏高、偏低）下进行，放出的能主要以ATP及肌酸磷酸形式储存起来，供需要时使用。,第二页，共二十七页。,生物氧化的一般原理 生物氧化作用的关键，一个是代谢物分子中的氢如何(rh)脱出？另一个是脱出的氢如何(rh)能与分子氧结合成水并释放能量？根据酶的催化作用原理，可以看出，在生物氧化过程中代谢物质（糖、脂、氨基酸等）首先经脱氢酶催化脱氢，脱出的氢一般须经一或一以上的递氢体沿呼吸链的一定方向传递。当氢被传到细胞色素b时，2个氢（2H）放出2个电子（2e-），其本身变为质子（H+）暂留溶液中，电子则通过细胞色素体系传到分子氧。此时氧化酶的金属离子将电子传给分子氧，使之激活变为离子O2-，2H+与O2-结合成水。在氢与电子传递过程中，有三处放出能量，放出的能量通过氧化磷酸化作用产生ATP。,第三页，共二十七页。,传递系统是由NAD或NADP、FMN或FAD，辅酶Q和多种细胞(xbo)色素所组成，它们都是可逆的氧化还原系统。氧化型递体接受氢原子或电子后变为还原型、还原型递体失去氢或电子又变为氧化型。细胞(xbo)色素只传递电子，其余递体可递氢亦可递电子，整个体系又称电子传递体系或呼吸链。氧化磷酸化是指在生物氧化过程中伴随着ATP生成的作用。具体说，就是代谢物被氧化释放的电子通过一系列电子递体从NADH或FADH2传到O2并伴随将ADP磷酸化产生ATP的过程。,生物(shngw)氧化的一般原理,第四页，共二十七页。,糖、蛋白和脂肪等通过一定的初步代谢(dixi)而进入三羧酸循环。,生物氧化是生物新陈代谢(dixi)的重要基本反应之一。没有生物氧化，体内的有机物质即无法进行代谢(dixi)，生物体就不能构成自己的细胞组织及取得生命所需的能量。,第五页，共二十七页。,第六页，共二十七页。,三羧酸循环的每一步都有特殊的酶催化。与毒理有关的酶有：从柠檬酸由乌头酸酶催化形成乌头酸，转而再形成异柠檬酸的过程；由琥珀酰辅酶A形成-酮戊二酸的-酮戊二酸去氢酶。呼吸链和三羧酸循环同样重要，因为(yn wi)它是所有物质共同呼吸过程。在糖解和三羧酸循环的多个过程中，NAD+辅因子还原为NADH，琥珀酸盐（或酯）脱氢酶与黄素（FAD）相结合也还原为FADH2，这两个辅因子通过呼吸链携带电子传送而构成氧化-还原，质子最终传送到氧，将氧还原为水。,第七页，共二十七页。,1、2和3表示(biosh)ATP形成，NADH表示(biosh)还原型辅酶，FMN黄素单核苷酸FAD黄素腺嘌呤二核苷酸,由图可知(k zh)，对于呼吸链毒剂可以根据作用部位分为4类：在NAD+和辅酶Q之间起作用的抑制剂；对琥珀酸氧化的抑制剂；Cyt b及Cyt c之间起作用的抑制剂；细胞色素C氧化酶的抑制剂。,第八页，共二十七页。,1 作用于三羧酸循环的呼吸毒剂 1.1 氟乙酸、氟乙酰胺、氯乙酰苯胺等 1.2亚砷酸盐类2 作用于呼吸链的呼吸毒剂 2.1在NAD+与辅酶Q之间起作用的抑制剂 2.2 琥珀酸氧化作用抑制剂 2.3 在Cytb及CytCl之间起作用的抑制剂 2.4 细胞(xbo)色素C氧化酶的抑制剂3 氧化磷酸化作用的抑制剂（解偶联剂）3.1 二硝基苯酚类 3.2 吡咯类化合物4 能量转移系统（磷酸化作用）抑制剂,内呼吸(hx)抑制剂：,第九页，共二十七页。,1 作用于三羧酸循环(xnhun)的呼吸毒剂,1.1 氟乙酸、氟乙酰胺、氯乙酰苯胺等 该类化合物都是在水解转变成氟乙酸后，与乙酰辅酶A结合形成一个复合物，然后(rnhu)与草酰乙酸结合，形成氟柠檬酸而抑制了乌头酸酶（aconitase）,使柠檬酸不能转变为异柠檬酸，因而阻断了三羧酸循环。,第十页，共二十七页。,1.2 亚砷酸盐类 该类化合物主要是抑制-酮戊二酸脱氢酶，使得酮戊二酸积累而影响三羧酸循环，更重要的是由于影响氨基酸的相互转化而造成(zo chn)其他代谢的混乱。,1 作用于三羧酸(su sun)循环的呼吸毒剂,第十一页，共二十七页。,2 作用(zuyng)于呼吸链的呼吸毒剂,对呼吸(hx)链起作用的呼吸(hx)毒剂可以分为四大类：,2.1 在NAD+与辅酶(f mi)Q之间起作用的抑制剂 主要有鱼藤酮及杀粉蝶素A及B。,第十二页，共二十七页。,2.1.1 鱼藤酮,鱼藤(y tn)对l5个目，137科的800多种害虫具有一定的防治效果，作用谱广，尤其对蚜螨类害虫效果突出。鱼藤酮的作用方式:触杀、胃毒作用、拒食、生长发育抑制作用；抑制某些病菌孢子的萌发和生长，或阻止病菌侵入植株,第十三页，共二十七页。,作用机理：早期的研究表明鱼藤酮的作用机制(jzh)主要是影响昆虫的呼吸作用，主要是与NADH脱氢酶与辅酶Q之间的某一成分发生作用。鱼藤酮使害虫细胞的电子传递链受到抑制，从而降低生物体内的ATP水平，最终使害虫得不到能量供应，然后行动迟滞、麻痹而缓慢死亡。,2.1.1 鱼藤酮,第十四页，共二十七页。,2.1.1 鱼藤酮 作为与吡啶核苷酸（NAD）相联系的氧化酶（L-谷氨酸氧化酶）的特异性抑制剂，切断了呼吸链上NAD+与辅酶Q之间的联系。谷氨酸在脑的功能中极为重要，并且它是呼吸过程中大脑中唯一氧化的氨基酸。因作用于呼吸酶而抑制了L-谷氨酸的氧化作用。谷氨酸氧化作用的抑制乃是杀死昆虫的主要原因。鱼藤酮中毒的试虫表现出活动(hu dng)迟滞，随后昏迷、死亡的症状，类似于神经毒剂，只是没有兴奋期。,第十五页，共二十七页。,2.1.1 鱼藤酮,另外，鱼藤酮对许多生物细胞线粒体中的反丁烯二酸还原酶、甘露醇合成酶丁二酸等都具有(jyu)一定的抑制作用。鱼藤酮还可干扰菜粉蝶的正常生长发育，蜕皮异常及畸形虫，可能是由于鱼藤酮抑制了呼吸作用而使能量降低所致。,第十六页，共二十七页。,鱼藤酮还可抑制细胞中纺锤体微管的组装，并在体外证明抑制微管的形成，推测鱼藤酮是以一种可逆的方式联接在微管蛋白上而抑制了微管的形成。从遗传学的角度来看，纺锤体形成受到抑制必然影响细胞的正常分裂，从而可推论(tuln)鱼藤酮可能通过这一途径影响虫体的生长。此外，鱼藤酮处理菜粉蝶幼虫会使虫体体壁蛋白质组成发生改变，使总蛋白的量降低，体壁蛋白的变化必定影响体壁结构。,2.1.1 鱼藤酮,第十七页，共二十七页。,许多化合物，包括(boku)抗生素及麻醉剂 放线菌素A 某些昆虫的毒素,2.1.2 杀粉蝶(fndi)素,2.2 琥珀酸氧化作用抑制剂,在杀虫药剂中较少。滴滴涕在高浓度时有作用(zuyng)。放线菌素A也是该酶的抑制剂。,2.3 在Cytb及CytCl之间起作用的抑制剂,2.1 在NAD+与辅酶Q之间起作用的抑制剂,第十八页，共二十七页。,2.4 细胞(xbo)色素C氧化酶的抑制剂,细胞色素C氧化酶为一外周蛋白，位于线粒体内膜的外侧，其辅基是血红素，血红素通过共价键与酶蛋白相联。细胞色素C氧化酶是末端氧化酶，它的抑制(yzh)使呼吸链在末端阻断，结果使所有在呼吸链中的化合物都处于还原态。多数抑制(yzh)剂是与细胞色素C氧化酶的血红素部分发生化学结合而产生抑制(yzh)作用。,第十九页，共二十七页。,2.4 细胞(xbo)色素C氧化酶的抑制剂,HCN等熏蒸毒气和有机硫氰酸酯类化合物的作用实际上是释放出HCN，CN-与血红素侧链上的甲酰基起反应，而抑制了分子氧与血红素的结合，导致死亡。但Boveris等认为氢氰酸抑制昆虫呼吸传递链中的细胞(xbo)色素氧化酶后，能阻断电子由NADH脱氢酶向氧的传递，使氧气不能被还原，导致线粒体产生0-，0-可被SOD(超氧化物歧化酶)歧化成过氧化氢，从线粒体释放出来。当过氧化氢积累到一定程度时就会对昆虫产生细胞毒性而引起昆虫的死亡。,第二十页，共二十七页。,2.4 细胞(xbo)色素C氧化酶的抑制剂,磷化氢：磷化氢在有氧的条件下，先形成一个(y)氧化物，然后再和细胞色素C氧化酶的氧化中心起作用。磷化氢对细胞色素氧化酶的抑制作用一直被认为是磷化氢对昆虫致死的主要原因。,第二十一页，共二十七页。,但在体外磷化氢对细胞色素氧化酶活力有明显抑制作用，而体内几乎没有任何抑制作用。所以：磷化氢的作用机制之一是由于磷化氢抑制昆虫线粒体而在呼吸过程中使氧气不能被还原，产生了0-，0-又被SOD歧化为过氧化氢，当昆虫对磷化氢吸收较少时，过氧化氢可及时被过氧化氢酶和过氧化物酶所消除，不会对昆虫造成不可逆毒害，但如果昆虫对磷化氢吸收量较多，产生的过氧化氢不能被过氧化氢酶和过氧化物酶及时地完全消除，过氧化氢就在昆虫体内积累，达到一定(ydng)程度时便对昆虫产生细胞毒性而引起细胞死亡。（与氢氰酸的作用一样）,磷化氢：,第二十二页，共二十七页。,3.1 二硝基苯酚类 二硝基苯酚类的多种杀螨剂（敌螨普、敌螨死、地乐消）均为氧化磷酸化的解偶联剂。其作用机理为：使呼吸链和氧化磷酸化不能偶联起来，电子(dinz)可以传递，但不能生产ATP。五氯苯酚也属于这一类。有些带硝基苯的有机磷类杀虫剂、滴滴涕及杀虫脒等在高浓度时也有一定作用。,3 氧化(ynghu)磷酸化作用的抑制剂（解偶联剂）,氧化(ynghu)磷酸化是与呼吸链相偶联的，任何作用于呼吸链的毒剂均会影响到氧化(ynghu)磷酸化作用。,第二十三页，共二十七页。,3.2 吡咯类化合物 链霉菌属真菌Streptomyces fumanus 双氧吡咯霉素（dioxapyrrolomycin）溴虫腈（chlorfenapyr,CL303,630）低毒、高效、广谱，具有胃毒和一定的触杀作用及内吸活性，且在作物上有中等持效。对钻蛀、刺吸和咀嚼式害虫以及螨类的防效优异，具有新的作用方式，且与其它杀虫剂无交互(jioh)抗性，对抗性害虫防效卓越，对作物安全，是一个极具特色的高效杀虫杀螨剂新品种。溴虫腈属中毒农药。,第二十四页，共二十七页。,作用机理：溴虫腈是一个呼吸作用抑制剂，为氧化磷酸化解偶联剂，主要作用于昆虫细胞线粒体膜而阻断质子穿过线粒体膜，使线粒体产生(chnshng)ATP的能力减弱，导致细胞受损，最终死亡。进一步研究表明，溴虫腈实际上是在昆虫体内被微粒体氧化酶和谷胱甘肽转移酶氧化代谢为毒力更高的化合物而起作用的。,3.2 吡咯(blu)类化合物,第二十五页，共二十七页。,有机锡类化合物 丁布：禾本科植物玉米中的一类重要次生代谢物质丁布（DIMBOA），属于能量传递抑制剂。在高浓度下可作用于呼吸链，抑制电子从NADH和琥珀酸到O2的传递；在低浓度下，可作用于 ATP酶复合体，从而抑制 ATP酶的合成。番荔枝提取物的一个活性馏分(lifn)F020和巴婆中分离的asimicin虽然在高浓度下在NADH和辅酶Q之间抑制呼吸链的电子传递，但在低浓度下却抑制ATP酶的活性。,4 能量转移系统(xtng)（磷酸化作用）抑制剂,第二十六页，共二十七页。,内容(nirng)总结,第六节 呼吸毒剂的作用机理。外呼吸抑制剂：起物理作用的，引起昆虫(knchng)窒息，由于堵塞或覆盖了昆虫(knchng)气门而不能呼吸，即阻断了昆虫(knchng)气管内的气体与外界空气的交换。内呼吸抑制剂：对呼吸酶系的抑制，即内呼吸的抑制，也