2022年医学专题—矿物药质量控制手段与方法(雄黄)(1).pptx

矿物药质量(zhling)控制手段与方法,中国中医(zhngy)科学院中药研究所张志杰2015年10月,第一页，共八十五页。,矿物(kungw)药定义,在一定(ydng)的物理化学条件范围内稳定是组成岩石和矿石的基本单元,第二页，共八十五页。,矿物(kungw)药概述,矿物(kungw)药分类,按阳离子分类:朱砂（HgS）、轻粉(qn fn)（Hg2Cl2）、红粉（HgO）为汞化合物类；以阴离子分类:朱砂为硫化物；石膏（CaSO4.2H2O）芒硝（Na2SO4.10H2O）硫酸盐类。,第三页，共八十五页。,按阳离子的种类(zhngli)进行分类：,汞化合物类：朱砂(zhsh),铁化合物类：自然铜、赭石(zhsh),铜化合物类：胆矾,铝化合物类：白矾,钙化合物类：石膏,砷化合物类：雄黄、信石,矿物药概述,第四页，共八十五页。,按阴离子的种类进行(jnxng)分类：,硫化合物类：朱砂(zhsh)、雄黄、自然铜,硫酸盐类：石膏(shgo)、芒硝、白矾,氧化物类：磁石、赭石、信石,碳酸盐类：炉甘石,矿物药概述,第五页，共八十五页。,矿物类中药(zhngyo)的基本性质,1.晶形,4.颜色(yns),3.透明度,2.结晶(jijng)习性,矿物在白色毛瓷板上划过后所留下的粉末痕迹称为条痕，粉末的颜色称为条痕色。,矿物药概述,第六页，共八十五页。,5.光泽(gungz),6.比重(bzhng),7.硬度(yngd),金属光泽（自然铜）半金属光泽（磁石）金刚光泽（朱砂）玻璃光泽（硼砂）,特殊光泽:油脂光泽，绢丝光泽，珍珠光泽，土状光泽,摩氏硬度十级,第七页，共八十五页。,8.解理(ji l)与断口,9.矿物(kungw)的力学性质,10.磁性(cxng),矿物受力后沿一定结晶方向裂开成光滑平面的性能称为解理。,矿物受力后不沿一定结晶方向断裂，断裂面 不规则，不平整，这种断裂面称为断口。,11.气味,第八页，共八十五页。,2000年应用(yngyng)历史,矿物(kungw)药28种中成药170种,2010版药典(yodin)新增品种中7.1%,基源混乱,伪品泛滥,质控方法缺乏,矿物药目前状况与存在问题,第九页，共八十五页。,矿物(kungw)药与民族药,矿物药在民族药中的应用广泛：如维药、藏药、蒙药中矿物药品种分别约占30%、510%、12%。金石剂：金石剂亦珍宝剂。它以珍宝类药物，如金、银、珍珠、玛瑙(mno)、玉石、红珊瑚、松石等以及金属矿物类药物，如赤铜、白锡、铁寒水石、月石、金精石、银精石、水银、硫黄、黄丹等为主药，适当配合动、植物药而制成。,第十页，共八十五页。,矿物药质控的困境(knjng)分析,第十一页，共八十五页。,矿物成因复杂，同种矿物，不同(b tn)成因和同一成因不同(b tn)产地的样品，由于形成时地质演化不同(b tn)和所处地区微量元素背景值不同(b tn)，造成矿物组分、结构构造（矿物颗粒粒度大小，排列方式及共存矿物间的嵌生状态）、微量元素的种类和量比相差甚大，但药用却要求严格；体内研究难度大，成为矿物药研究的瓶颈。,第十二页，共八十五页。,矿物(kungw)药经典鉴别方法,性状(xngzhung)鉴别,外形、颜色(yns)、条痕、质地、气味；,显微鉴别,硬度、解理、断口、磁性、比重。,偏光显微镜,化学分析,第十三页，共八十五页。,矿物药仪器(yq)分析,X射线衍射(X-ray diffraction，XRD)：是确定晶体结构的权威方法。对已知晶体可通过与PDF卡片的对比确定其种类。电子探针物相-成分分析(Electron Probe X-ray Microanalysis，EPMA)：是一种将显微(xin wi)形貌分析与成分分析结合的技术，可确定矿物的微观成分。偏振光显微分析(Polarizing microscope)：通过光性分析确定矿物种类。等离子光谱/质谱分析(Inductively Coupled Plasma，ICP-AES/MS)：确定微量元素含量。红外光谱(Infrared Spectroscopy,IR)与拉曼光谱(Raman spectra)：确定官能团与分子结构（晶体与非晶体）。,第十四页，共八十五页。,炮制研究涉及的技术 炮制是矿物理化性质一个随水、热加工发生变化的过程，除了上述技术外，还应配合以下(yxi)技术进行研究：热重分析(Thermogravimetric Analysis，TG或TGA)：研究热加工过程与成分变化的关系，可确定受热反应的历程。,第十五页，共八十五页。,X射线衍射(X-ray diffraction，XRD)：是确定晶体结构的权威方法。对已知晶体可通过与PDF卡片的对比确定其种类。将具有一定波长的X射线照射到晶体物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子(lz)而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。,第十六页，共八十五页。,电子探针物相-成分分析(fnx)(Electron Probe X-ray Microanalysis，EPMA)：显微形貌分析与成分分析结合。利用经过加速和聚焦的极窄的电子束为探针，激发试样表面的微小区域，使其发出特征X射线，测定该X射线的波长和强度，对该微区的元素作出定性或定量分析。扫描电子显微镜和电子探针结合，把观察到的显微结构和元素成分联系起来。可对绝大部分元素进行定性和定量分析。,第十七页，共八十五页。,偏光显微镜(Polarizing microscope)是鉴定物质细微结构光学性质的一种显微镜，研究(ynji)各向异性物质的重要方法。将普通光改变为偏振光进行镜检的方法，以鉴别物质双折射性(各向异性)的特点。（单折射-各向同性，双折射性是晶体的基本特性）,偏振光(polarized light)，光学(gungxu)名词。光是一种电磁波。电磁波是横波，其振动方向和波前进的方向垂直，相对于传播方向以一固定方式振动。偏振光是相对于传播方向以一固定方式振动的光。,第十八页，共八十五页。,红外光谱与拉曼光谱法是根据分子内部原子间的相对振动和转动等信息来确定物质(wzh)分子结构和鉴别化合物的方法。具有连续波长的红外光通过物质，物质分子吸收红外辐射后发生振动和转动能级的跃迁，该处波长的光就被物质吸收。偶极矩变化红外，偶极矩不变拉曼,第十九页，共八十五页。,等离子光谱/质谱分析(Inductively Coupled Plasma，ICP-AES/MS)：确定微量元素含量。等离子体是一种(y zhn)在一定电离程度下的气体，其中电子和阳离子的浓度处于平衡状态，宏观上呈现电中性。ICP是高频电流感应线圈产生高频电磁场，使工作气体形成等离子体，并火焰状放电达到10000K高温，使样品完全蒸发、原子化，原子在高温下会发射出特征谱线，根据特征谱线的强度可以对元素进行定量和定性的检测。,第二十页，共八十五页。,热重分析（ThermogravimetricAnalysis，TG或TGA），是指在程序控制温度(wnd)下测量待测样品的质量与温度(wnd)变化关系的一种热分析技术，用来研究材料的热稳定性和组份。,第二十一页，共八十五页。,一 雄黄的化学实质研究 二 可溶性砷的研究 三 雄黄炮制(po zh)与储藏对质量的影响,雄黄(xinghung)研究实例,第二十二页，共八十五页。,一、我国药用雄黄(xinghung)的晶体结构鉴定,雄黄晶体结构研究的文献(wnxin)追踪雄黄的X射线衍射（XRD）分析雄黄晶体结构的拉曼光谱研究样品代表性分析,第二十三页，共八十五页。,我国药典自1963年版开始收载(shu zi)雄黄，在1963年版，1977年版中，对雄黄来源的表述均为1：单斜晶系雄黄的矿石，主含硫化砷。自1985年版药典，对雄黄的表述修订为2：本品为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(As2S2)。1中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典.1977年版,1部.5782中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典.1985年版,1部.298,雄黄晶体结构研究的文献(wnxin)追踪,第二十四页，共八十五页。,国外晶体结构方面的文献(wnxin)：1952年ITO等首次确认realgar的晶体结构为1：,该晶体为单斜晶系，空间(kngjin)群为P21/n，其后，D.J.E.Mullen等在1972年2，Nodland D.等在1990年3验证了该构型。当后续研究发现了-As4S4后，该晶型被称为构型，在国外文献中，AsS也是指该构型。1T.ITO,N.MORIMOTO and R.SADANAGA.Acta Crystallogr.5(1952)7752D.J.E.Mullen and W.Nowacki,Z.Kristallogr.,136(1972)48.3 Nodland D.MoCarthy G.Bayliss P.ICDD Grant-in-Aid.(1990),第二十五页，共八十五页。,1972年，E.J.Porter等报道了雄黄(xinghung)的-As4S4构型1，这是一个高温稳定相，空间群为C2/c。其晶体结构为：,1 E.J.Porter and G.M.Sheldrick,J.Chem.Soc.Dalton Trans.,13(1972)1347.,第二十六页，共八十五页。,1976年Kutoglu在500-600 将AsS熔融(rngrng)物淬火重结晶获得了As4S4的同质异象体-As4S41。1 A.Kutoglu,Z.Anorg.Allg.Chem.,419(1976)176.,第二十七页，共八十五页。,1980年A.C.Roberts等发现(fxin)了雄黄的一种新晶型1，单斜晶系，空间群为P21/c（C2h5），这种新晶型被称为pararealgar,即副雄黄。,1 A.C.Roberts,H.G.Ansell and M.Bonardi,Can.Miner.,18(1980)525,第二十八页，共八十五页。,我国药用雄黄(xinghung)的晶体结构鉴定,样品(yngpn)采集道地性：湖南石门矿石60kg代表性：矿石、饮片、中成药共10批,第二十九页，共八十五页。,样品(yngpn)情况,第三十页，共八十五页。,X射线衍射（XRD）分析：实验仪器及测试条件：德国布鲁克公司多晶X射线衍射仪，型号D8 Advance，Cu靶，扫描范围：10-70，步长0.02，工作电压40kV，工作电流40mA。样品处理：饮片直接测试，矿石样品用玛瑙研钵研成均匀细粉供测试，中成药制剂去除包衣，玛瑙研钵研成均匀细粉供测试。样品的X射线衍射图谱，与国际“粉末衍射标准联合委员会”（JCPDS）发布的PDF卡片(kpin)拟合，即可得到样品的晶胞参数，晶体常数。,雄黄(xinghung)的晶体结构分析,第三十一页，共八十五页。,来源于湖南石门的雄黄矿石，随机测试了10块，其中(qzhng)8块矿石的XRD图谱经检索均为单一物相，其特征峰数据经全谱拟合，对应PDF卡片标示的化合物为-As4S4。,第三十二页，共八十五页。,单一(dny)物相的雄黄矿石的XRD叠加图,第三十三页，共八十五页。,单一物相雄黄的X射线(shxin)衍射共有峰,第三十四页，共八十五页。,雄黄与雌黄(chung)共生,另2块矿石的图谱经检索为雄黄(xinghung)与雌黄（orpiment,As2S3)共生，共生相中雄黄的特征峰与单一物相雄黄的特征峰的角度位置一致，说明两者晶体结构一致，共生相中的雄黄也是-As4S4。,-As4S4 As2S3共生(gngshng)相,第三十五页，共八十五页。,中国(zhn u)雄黄sigma对照品,购自sigma公司的对照(duzho)品，经XRD分析，与国产雄黄的谱峰位置不同。,第三十六页，共八十五页。,雄黄(xinghung)的拉曼光谱分析,PerkinElmer公司中阶梯光栅型拉曼光谱仪RamanMicro300激发波长785n