2022年医学专题—教学实践药化.ppt(1).ppt

抗心率(xn l)失常药 Antiarrhythmic drugs,作用分类(fn li)发展构效关系,第一页，共六十一页。,1.心肌细胞膜电位与离子(lz)转运,零电位(din wi),阈电位(din wi),静息电位,动作电位,细胞膜,第二页，共六十一页。,2.抗心率(xn l)失常药的分类1,传统分类(fn li)I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂,第三页，共六十一页。,2.抗心率失常(shchng)药的分类2,按作用机制(jzh)分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂-受体拮抗剂,第四页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IA类膜稳定剂1,第五页，共六十一页。,Quinidine的体内(t ni)代谢,第六页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IA类2,第七页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IA类3,第八页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IA类4,第九页，共六十一页。,3.钠通道阻断剂：IB类提高(t go)颤动阈值1,神经(shnjng)细胞膜稳定作用,第十页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IB类2,IB、IC类抗心律失常(xn l sh chn)作用，扩张冠脉，解痉,第十一页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IC类减慢传导1,第十二页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IC类2,第十三页，共六十一页。,3.钠通道(tngdo)阻断剂：IC类3,第十四页，共六十一页。,4.钾通道(tngdo)阻断剂1,第十五页，共六十一页。,4.钾通道(tngdo)阻断剂2,第十六页，共六十一页。,4.钾通道(tngdo)阻断剂3,选择性作用(zuyng)于心肌钾离子通道，致心律失常副作用(zuyng)较小,第十七页，共六十一页。,心血管药物(yow)Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率(xn l)失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,第十八页，共六十一页。,抗高血压药物的作用(zuyng)部位和机理,紧张(jnzhng),脑,神经节,肾脏(shnzng),心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,第十九页，共六十一页。,发病(f bng)机制,交感神经(jiogn-shnjng)活性亢进,皮层下神经中枢功能(gngnng)变化,神经递质浓度与活性异常,交感神经系统活性亢进,血浆儿茶酚胺浓度升高,小动脉阻力增加,高血压,各种病因,第二十页，共六十一页。,肾性水钠潴留(zhli),各种(zhn)病因,肾性水钠潴留(zhli),为避免组织过度灌注机体代偿,小动脉阻力增加,高血压,第二十一页，共六十一页。,肾素血管紧张(jnzhng)素醛固酮（RAAS）系统激活,血管(xugun)紧张素原,血管(xugun)紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,高血压,心、血管重构,第二十二页，共六十一页。,细胞膜离子(lz)转运异常,细胞膜通透性增强(zngqing),钙泵活性降低(jingd),钠泵活性降低,细胞内Na+、Ca2+升高,血管收缩,心、血管重构,高血压,第二十三页，共六十一页。,胰岛素抵抗(dkng)（insulin resisitance,IR),胰岛素抵抗(dkng),高胰岛素血症,交感神经(jiogn-shnjng)活性亢进,肾脏钠水潴留,高血压,第二十四页，共六十一页。,Antihypertensive drugs,I.影响RAS系统的药物1.血管紧张(jnzhng)素转化酶抑制剂 2.血管紧张(jnzhng)素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂 2.受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂 2.钾通道开放剂IV.其他药物1.利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢2受体激动剂 4.作用于毛细小动脉的药物,第二十五页，共六十一页。,I.影响(yngxing)RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张(jnzhng)素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAAS,第二十六页，共六十一页。,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管(xugun)紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管(xugun)紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管(xugun)紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,第二十七页，共六十一页。,影响(yngxing)RAS系统的抗高血压药,血管(xugun)紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,第二十八页，共六十一页。,从酶作用(zuyng)发现先导物ACEI的设计,ACE的功能天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子ACE含有(hn yu)一克原子Zn+与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似,第二十九页，共六十一页。,Hypothetical active site of carboxypeptidase A,第三十页，共六十一页。,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,第三十一页，共六十一页。,含巯基的ACEI,第三十二页，共六十一页。,卡托普利 Captopril,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服(kuf)后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变,第三十三页，共六十一页。,含羧基(su j)的ACEI,第三十四页，共六十一页。,含羧基(su j)的ACEI,第三十五页，共六十一页。,雷米普利 Ramipril,2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid长效前药，肝脏(gnzng)水解释出原药,第三十六页，共六十一页。,含羧基(su j)的ACEI,第三十七页，共六十一页。,含膦酸（酯）基的ACEI,福辛普利Fosinopril,福辛普利拉Fosinoprilat,第三十八页，共六十一页。,ACEI的成功(chnggng)：,ACE的功能(gngnng),羧肽酶A的作用(zuyng)模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,第三十九页，共六十一页。,ACEI的结构特点(tdin)及构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团(j tun)，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性(jin xn)氨基酸置换，可保留活性。,脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。,五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。,-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。,第四十页，共六十一页。,肾素抑制剂,第四十一页，共六十一页。,血管(xugun)紧张素II受体拮抗剂,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin,Lead,对位(du wi)取代,提高(t go)十倍,第四十二页，共六十一页。,血管(xugun)紧张素II受体拮抗剂,延长分子(fnz)，活性提高10倍,优化,等排体置换(zhhun),氯沙坦 Losartan,第四十三页，共六十一页。,血管(xugun)紧张素II受体拮抗剂,伊贝沙坦 Irbesartan,坎地沙坦 Candesartan,第四十四页，共六十一页。,血管(xugun)紧张素II受体拮抗剂,依普沙坦 Eprosartan,替米沙坦 Telmisartan,第四十五页，共六十一页。,血管(xugun)紧张素II受体拮抗剂,缬沙坦 Valsartan,第四十六页，共六十一页。,AII受体拮抗剂构效关系(gun x),对位取代(qdi)有利活性,两个苯环(bn hun)应直接相连,邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团,3位取代基降低活性,可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳,2位可引入26个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好,4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好,5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好,第四十七页，共六十一页。,II.作用(zuyng)于离子通道的抗高血压药,钙拮抗剂钾通道(tngdo)开放剂,第四十八页，共六十一页。,钾通道(tngdo)开放剂1,舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病(jbng)抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急,第四十九页，共六十一页。,钾通道(tngdo)开放剂2,第五十页，共六十一页。,钾通道(tngdo)开放剂3,第五十一页，共六十一页。,III.其他(qt)抗高血压药,影响肾上腺素能神经递质的药物作用(zuyng)于毛细小动脉的药物中枢2受体激动剂,第五十二页，共六十一页。,1.影响(yngxing)肾上腺素能神经递质的药物-1,阻止(zzh)囊泡再摄取,第五十三页，共六十一页。,利舍平 Reserpine,结构特点：六个不对称(duchn)碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H都是顺式，为型 17位的OCH3为型 16、18位的取代基是顺式，为型 3-H差向异构后失效,第五十四页，共六十一页。,利舍平 Reserpine,具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸易氧化变质，先生(xin sheng)成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物碱的呈色反应对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,第五十五页，共六十一页。,1.影响(yngxing)肾上腺素能神经递质的药物-2,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶Guanazodine,进入囊泡置换(zhhun)去甲肾上腺素,第五十六页，共六十一页。,2.作用(zuyng)于毛细小动脉的抗高血压药1,第五十七页，共六十一页。,2.作用(zuyng)于毛细小动脉的抗高