2022年医学专题—定稿02.药效学(1).ppt

第二章 药物(yow)效应动力学Pharmacodynamics,郑州大学药学院 王振基,第一页，共五十三页。,本章重点(zhngdin)内容提要,药物效应的功能分类；药物作用的选择性；药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用药物作用的两重性。如何理解对因治疗的“因”？熟悉不良反应的各种类型阈剂量，最小有效量，最大有效量/极量，最小中毒量，最小致死量；ED50，LD50，治疗指数，安全指数，安全范围量效关系，量反应，质反应；药物的效能、作用强度；量效关系曲线(qxin)及其斜率,第二页，共五十三页。,本章重点(zhngdin)内容提要（续）,常见的药物(yow)作用机制受体的调节药物与受体的亲和力，pD2如何以亲和力和内在活性对药物进行分类?各种拮抗药及其对激动药量效关系曲线的影响，pA2,第三页，共五十三页。,第一节 药物的基本(jbn)作用,一、药物(yow)作用的性质和方式,Drug,Drug action药物(yow)作用,Drug effcet药物效应,Effect,Target,第四页，共五十三页。,1、药物作用(zuyng)的性质,兴奋(xngfn),抑制(yzh),衰竭,药物效应,2、药物作用的方式,局部作用,全身作用，吸收作用，系统作用,亢进,麻痹,第五页，共五十三页。,二、药理(yol)效应的选择性和两重性,(一)药物(yow)作用的选择性,药物影响的器官或功能(gngnng)的多少,影响因素：药物特异性 机体分布 细胞结构的差异,第六页，共五十三页。,问题：药物作用(zuyng)的选择性是不是决定药物好坏的标准？,第七页，共五十三页。,治疗(zhlio)作用 Therapeutic action(effect)符合用药目的，达到防治效果的作用,(二)药物(yow)作用的两重性,不良反应 Adverse reaction/Untoward reaction(effect)不符合(fh)用药目的，并给病人带来不适和痛苦的反应,第八页，共五十三页。,1.治疗(zhlio)作用Therapeutic action(effect),(1).对因治疗(zhlio)etiological treatment,(2).对症(du zhng)治疗 symptomatic treatment,(3).补充治疗 supplementary therapy,注意对病因、症状的不同认识,第九页，共五十三页。,2.不良反应,(1).副反应、副作用 side effect/reaction,(2).毒性(d xn)反应 toxic reaction,急性毒性,慢性(mn xng)毒性,三致反应(fnyng),治疗剂量；,剂量过大或时间过长,轻微可逆，可预料,多损害循环、呼吸、神经系统,常损害肝,肾,骨骼,血液,内分泌,致癌 carcinogenesis,致畸 teratogenesis,致突变 mutagenesis,生命体征,第十页，共五十三页。,2.不良反应,(1).副反应、副作用,(2).毒性(d xn)反应,急性(jxng),慢性(mn xng),三致反应,(6).免疫(变态)效应,(7).特异质反应 idiosyncrasy,(5).停药反应 withdrawal reaction,治疗剂量,剂量过大或时间过长,反跳,(3).继发性反应 secondary reaction,(4).后遗反应 residual effect,有效浓度以下,第十一页，共五十三页。,第十二页，共五十三页。,第十三页，共五十三页。,图2-1 使用沙立度胺(反应停)的后果海豹(hi bo)儿畸形,第十四页，共五十三页。,第二节 药物(yow)的量效关系,图2-2(1)药物(yow)剂量示意图,阈剂量(jling),一、药物的剂量,最大有效量,最小中毒量,最小致死量,0,剂量,第十五页，共五十三页。,EAmax,EBmax,EAmax,1,2,效应(xioyng),A疗效(lioxio),B毒性(d xn),剂量(或浓度),0 1 2 3 4,C死亡,图2-2(2)药物剂量示意图,1 阈剂量,2 最大有效量,3 最小中毒量,4 最小致死量,第十六页，共五十三页。,二、药理作用的量效关系(gun x),在一定范围内，药物剂量(jling)的大小与药物效应的强度有关,量效关系(gun x)：,药物效应分类：,量反应质反应,连续增减的量变，可测量,第十七页，共五十三页。,EAmax,EBmax,EBmax,1,2,EAmax,1,2,效应(xioyng),最大效应(xioyng)百分率,A,B,剂量(jling)(或浓度),对数剂量(或浓度),A,B,1.0,0,0,0.4,0.8,0.6,0.2,图2-3 药物作用的量效关系曲线(量反应),1、量反应 graded response,最大效应(效能)Maximum efficacy,作用(效价)强度potency,曲线中段斜率 slope,半最大效应浓度 EC50,最小有效浓度 Minimum effective concentration,第十八页，共五十三页。,最小有效(yuxio)浓度 Minimum effective concentration,最大效应(xioyng)(效能)Maximum efficacy,作用(zuyng)(效价)强度potency,曲线中段斜率 slope,半最大效应浓度 EC50,第十九页，共五十三页。,每日尿钠量（mmol）,剂量(jling)(mg),0.1,1000,0.3,300,100,30,10,3,1,A,B,C,D,图2-4 几种利尿药的效价强度和最大效应(xioyng)比较,第二十页，共五十三页。,Dose-Effect Curves,第二十一页，共五十三页。,图2-5 身高(shn o)频数分布示意图,2、质反应(fnyng)all-or-none response,第二十二页，共五十三页。,图2-6 质反应的频数(pn sh)分布和累加量效曲线,第二十三页，共五十三页。,半数(bn sh)有效量 Median effective dose,ED50,半数(bn sh)致死量 Median lethal dose,LD50,治疗(zhlio)指数 Therapeutic index,TI,E(%),C,图2-7 药物的安全性,第二十四页，共五十三页。,Therapeutic Index,This is a figure of two different dose response curves.You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects.When you vary the drug,this is the Independent variable,what you are measuring is the%of individuals responding to the drug.Here we see the drugs effects on hypnosis and death.Notice that the effective dose for 50%of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1%of your subjects die.Thus,if you want to use this drug to hypnotize 99%of your subjects,in the process you will kill 2-3%of your subjects.,第二十五页，共五十三页。,安全(nqun)指数,质反应(fnyng)%,对数(du sh)剂量,lgED50 lgLD50,100500,药物A药物B,A,B,图2-8 药物的治疗指数与安全界限,安全范围（距离）,LD5/ED95,第二十六页，共五十三页。,第三节 药物(yow)的作用机制,1、理化(lhu)反应 酸碱度、渗透压,2、参与或干扰细胞代谢 补充(bchng)不足或抗代谢,3、影响生物转运 离子转运等,4、对酶的影响,5、作用于离子通道 钙、钠等,6、影响核酸代谢,7、非特异性作用 蛋白质变性、影响膜活性,8、受体,第二十七页，共五十三页。,第四节 药物(yow)的受体机制,一、受体研究(ynji)的由来,Langley 1878,1905 nicotine curine,1908 Erlich:receptor,20世纪70年代(nindi)以来：,匹鲁卡品：增加分泌,阿托品：减少分泌,作用部位,接受物质,第二十八页，共五十三页。,二、受体的概念(ginin),1、受体,是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先(shuxin)与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应,第二十九页，共五十三页。,二、受体的概念(ginin),1、受体,是一类存在(cnzi)于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应,配体ligand：体内(t ni)能与受体特异性结合的物质受体都有相应的配体,第三十页，共五十三页。,图2-9 受体示意图,第三十一页，共五十三页。,图2-9 受体示意图,第三十二页，共五十三页。,图2-9 受体示意图,第三十三页，共五十三页。,2、受体的特征(tzhng),特异性 饱和性 可逆性结合 高亲和力 生物体存在内源性配体 亚细胞(xbo)或分子特征 多样性,第三十四页，共五十三页。,3、受体的命名(mng mng),(1)以递质,(2)以药物(yow),乙酰胆碱，肾上腺素，胰岛素,阿片(pin),(3)以受体结构或功能,G-蛋白偶联受体,第三十五页，共五十三页。,三、受体类型(lixng)和受体调节,(一)受体类型(lixng),1、按照(nzho)受体存在的位置,2、按照受体的结构和功能,细胞膜/细胞浆/细胞核受体,离子通道型受体G-蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体核受体细胞因子受体其它酶类受体,第三十六页，共五十三页。,(二)受体调节(tioji),1、受体调节(tioji)的概念,2、向上调节(tioji)和向下调节(tioji),与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变,Up regulation/down regulation,3、同种调节和异种调节,Homospecific regulation/heterospecific regulation,第三十七页，共五十三页。,四、药物(yow)受体作用方式,占领(zhnlng)学说,备用(biyng)受体学说,备用受体；,符合质量作用定律,药物：亲和力，内在活性,第三十八页，共五十三页。,四、药物受体作用(zuyng)方式,占领(zhnlng)学说,备用(biyng)受体学说,速率学说,二态模型学说,静息态，活化态,符合质量作用定律,A+R*AR*效应,B+R BR 无效应,第三十九页，共五十三页。,经推导(tudo)得,D,R,DR,E,RTR DR,综合(zngh)应用：,依质量(zhling)作用定律,第四十页，共五十三页。,当D KD时,亲和力指数(zhsh)pD2 log KD,内在(nizi)活性:决定药物的最大效应,第四十一页，共五十三页。,图2-10 三种(sn zhn)药物对受体的亲和力和内在活性,A 三药与受体的亲和力不等，但内在(nizi)活性相等B 三药与受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性不等,A B,第四十二页，共五十三页。,五、作用(zuyng)于受体的药物分类,激动(jdng)药 较强 强 100%,部分(b fen)激动药 较强 弱 0100%,拮抗药 较强 无 0,亲和力 内在活性,表2-1 作用于受体