2022年医学专题—大肠癌化疗新进展(1).ppt

大肠癌化疗(hu lio)新进展,第一页，共七十九页。,结直肠癌(CRC):流行病学(li xn bn xu),结直肠癌是一个重要的大众健康问题在美国及大多数的西方(xfng)国家每20个人就有1人受影响 约占所有癌症的13%约有50%的新诊断病人已进展为转移性CRC5年生存率:50-60%,第二页，共七十九页。,结直肠癌的自然(zrn)病程,30 晚期(wnq)病人,70 可手术(shush)切除,100 例新诊断患者,45 治愈,25 复发,5 局部晚期不能手术切除,25 有远处转移,第三页，共七十九页。,结直肠癌的治疗(zhlio),诊断(zhndun),晚期(wnq),局部肿瘤,(可切除),辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术+/-局部,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,70%,30%,辅助性化疗,45%,25%,5%,25%,0*5FU/FA for six months1*Campto+5FU/FA;5FU+FA2*Campto+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin,第四页，共七十九页。,化疗在消化道肿瘤治疗(zhlio)中的地位,晚期、转移和复发病人的姑息(gx)治疗根治性手术后的辅助化疗新辅助化疗,第五页，共七十九页。,消化道肿瘤化疗(hu lio)的常用药物,5-FUADMMMCCTXVDSCCNU铂类,第六页，共七十九页。,大肠癌主要化疗(hu lio)药物简介,第七页，共七十九页。,FUR FUDPFUDP FUTP RNA5FU FdUMP FdUTP DNAFUdR FdUMP TS(抑制(yzh)DNA 合成),5-FU,5-FU 作用机制抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响(yngxing)胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成,第八页，共七十九页。,5-Fluorouracil,TS,leucovorin,m-THF,DPD,RR,5FU,RNA,5FdUMP,5FdUDP,folates,DNA,5FUDP,catabolism,5FUdR,5FUMP,FGS,第九页，共七十九页。,5FU治疗(zhlio)进程索引,1956-1970,1970s&1980s,1990s,5-FU作为(zuwi)单药而被介绍推注方案,合并5-FU的多药治疗方案受到评估 几乎没有(mi yu)进步,对于其代谢理解的改善及PK/PD所至的基本原理的应用,用药途径有所改变 持续滴注方案 生化调控,第十页，共七十九页。,提高5-FU疗效(lioxio)的 途径,合并使用生化调节剂改变(gibin)5-FU的给药方案,第十一页，共七十九页。,提高5-FU疗效的 途径(tjng)-合并使用生化调节剂,甲酰四氢叶酸(y sun)（Leucovorin,LV，CF）甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）干扰素（Interferon,IFN）铂类,第十二页，共七十九页。,提高5-FU疗效(lioxio)的 途径-甲酰四氢叶酸的增效机制,5-FUFdUMP与TS结合减少TMP合成 干扰(gnro)DNA合成扩大细胞内还原的叶酸盐池提高5，10-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性,第十三页，共七十九页。,提高5-FU疗效的 途径(tjng)-改变5-FU给药方案,5-FU持续静脉输注的理论(lln)基础 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低5-FU只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞，某一时间点，多数实体瘤中此期细胞比例较低持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长机体总的耐受剂量较单次注射高,第十四页，共七十九页。,主要(zhyo)以5-FU为主的化疗方案,Mayo Clinic方案(LV 20mg/m2，继以5-FU 425mg/m2 静脉推注第15天，4周为一疗程）Roswell Park方案(LV 500mg/m2 2小时(xiosh)输注加5-FU 500600mg/m2 在LV输注1小时后静脉推注1小时，1周为一疗程)Ardalan方案(LV 500mg/m2 24小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注,1周为一疗程）De Gramont方案(LV 200mg/m2 2小时输注加5-FU 400mg/m2 静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时输注,第12天）Lokich方案(5-FU 300mg/m2/天持续输注10周或更长）,第十五页，共七十九页。,B 400,B 400,B 400,Bimonthly 48 h LV5FU,LV5FU2(1984),FOLFUHD(1992),Simplified(1996),leucovorin m(l-LV 1/2 dose)5-FU m,第十六页，共七十九页。,LV5FU2方案(fng n)与Mayo方案(fng n)的比较,5-FU的半衰期很短(1020分钟),持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入(jnr)对5-FU敏感的S期,所以5-FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注每疗程5-FU用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积5-FU剂量较Mayo方案明显增加,毒性明显降低,第十七页，共七十九页。,LV5FU2 RR 32,6%PFS 27,6 weeks OS 14,3 months tox grade 3-4 11.1%,C91,First-line LV-5FU2 in advanced colorectal cancer,Mayo-NCCTG RR 14,5%PFS 22,0 weeks OS 13,1 months tox grade 3-4 22.9%,folinic acid bolus:20 mg/sqm5FU bolus:425 mg/sqmD1-5 q 4 weeks,448 patients,folinic acid 2h:200mg/sqm5FU bolus:400mg/sqm5FU 22 h infusion:600 mg/sqmD1&D2 q 2 weeks,第十八页，共七十九页。,Dukes C期结直肠癌的辅助(fzh)化疗：5-FU+FA,Impact,Lancet 1995,3 年生存率对照(duzho)5-FU+FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%,p=0.029,-复发率下降(xijing)45%-死亡率下降30%,第十九页，共七十九页。,人民医院化疗(hu lio)观察,评价大剂量甲酰四氢叶酸(y sun)+5-FU持续输注48小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效及毒副反应,第二十页，共七十九页。,病人选择(xunz)与治疗方法,病人选择 经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态02级；WBC4.0109/L，Pt 100109/L，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。化疗方案 患者术后1周10天开始化疗，LV 200 mgm2加入5葡萄糖溶液(rngy)中静脉点滴2个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注，接着5-FU 600 mgm2持续静脉输注24小时，第12天。持续静脉输注泵应用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵（规格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案每三周重复一次，6个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。,第二十一页，共七十九页。,观察(gunch)指标,每疗程作一次全面体格检查每疗程前后(qinhu)检查WBC、RBC、PT每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP)每3个月行胸片、腹部B超及CEA检查，每6个月行纤维结肠镜 检查 化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准,第二十二页，共七十九页。,结 果,第二十三页，共七十九页。,病 人 情 况,从2000年3月6日至2001年9月30日，我科应用48小时持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸（LV5FU2）方案为139例结直肠癌切除术后患者行496周期(zhuq)辅助化疗。其中101例患者进入研究，男性61例，女性40例；年龄2781岁，中位年龄64岁。,第二十四页，共七十九页。,第二十五页，共七十九页。,毒 副 反 应,本组101例病人共接受403个疗程的化疗主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘分别有33.7%和11.9%的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制(yzh)、手足综合征等副反应发生率较低上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多为12度，停药休息期间病人均可恢复其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗,第二十六页，共七十九页。,第二十七页，共七十九页。,第二十八页，共七十九页。,疾 病 进 展,本组完成第一周期化疗的38例病人中有7例（18.4%）出现疾病(jbng)进展中位疾病进展时间9个月,第二十九页，共七十九页。,讨 论,第三十页，共七十九页。,LV5FU2方案(fng n)化疗毒副作用较轻,本组病人共接受403个疗程化疗，3级以上的毒副反应共计12.0%主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复粘膜炎、腹泻、骨髓抑制(yzh)、手足综合征等副反应发生率较低，与国内外学者报道一致,第三十一页，共七十九页。,LV5FU2方案(fng n)化疗毒副作用较轻,国内张力等报道外周静脉炎发生率较高，可能与其方案中5-FU用量较大有关国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静脉置管来进行5-FU持续(chx)输注化疗中心静脉置管有2040%的导管相关并发症，并且价格昂贵，病人活动也受一定限制本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管有关,第三十二页，共七十九页。,LV5FU2方案(fng n)化疗毒副作用较轻,本组发现分别有33.7%和11.9的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着，国内外均未见报道，其机制有待(yudi)进一步研究,第三十三页，共七十九页。,应用LV5FU2方案(fng n)化疗可获得较高的病情稳定率,De Gramont等的多项临床研究发现LV5FU2方案较5-FU静脉推注方案治疗晚期结直肠癌有较高的缓解率和病情稳定本研究初步结果显示，本组完成(wn chng)第一周期化疗的38例病人有81.6%的患者病情稳定,第三十四页，共七十九页。,治疗(zhlio)结直肠癌的新药,口服氟嘧啶类药(UFT+LV,S-1,Capecitabine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)叶酸(y sun)类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：CPT-11(伊立替康)草酸铂(奥沙利铂,L-OHP),第三十五页，共七十九页。,商品名：乐沙定通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂第三代铂类药物，用1,2-二氨环已烷基团替代CDDP的氨基则产生草酸铂，为法国研制。铂原子与DNA形成交联，阻断复制和转录。与5-FU有协同作用。与其它铂类衍生物无交叉耐药性。对大肠癌、卵巢癌疗效较好用法：单药，130 mg/m2，静滴2小时(xiosh)，d1，每3周重复 联合，剂量酌减,草酸铂（L-OHP）,第三十六页，共七十九页。,作用(zuyng)机制,二氨环己烷基团（DACH）铂与DNA上的碱基作用，引起DNA复制障碍(zhng i)，抑制细胞分裂与DNA的结合速率比顺铂快10倍克服肿瘤对铂类药物的耐药性,第三十七页，共七十九页。,不良反应 神经毒性：剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转的外周神经毒性，主要表现为感觉(gnju)迟钝和/或感觉(gnju)异常，遇冷加重，发生率为82%，其中12%出现功能障碍 胃肠道毒性：腹泻发生率30.4%，其中3、4度为4%血液学毒性：发生率不高，严重者少见有效率 单药治疗 10%L-OH