2022年医学专题—分子病与遗传性酶病(1).ppt

1,conception,molecular disease：由于基因突变导致(dozh)蛋白质分子结构或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。inborn error metabolism：先天性代谢差错病。,第一页，共六十九页。,2,Sorts,hemoglobinopathy；abnormal plasma protein；abnormal enzyme;immunodeficiency;receptor disease;membrane protein disease。,第二页，共六十九页。,3,第一节 Hemoglobinopathy,第三页，共六十九页。,4,Hemoglobinopathy血红蛋白(xuhng dnbi)病,指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的疾病。分为：1.Abnormal hemoglobin:珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。2.thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷(quxin)导致珠蛋白肽链合成速率降低。种类多，携带者多（1亿）,第四页，共六十九页。,5,一、血红蛋白(xuhng dnbi),珠蛋白,血红蛋白(xuhng dnbi),第五页，共六十九页。,6,(1)类珠蛋白基因簇：,1 2 1,胚胎(piti)期 胎儿和成人期,位于16p13.3316p13.11，1和2编码(bin m)2条珠蛋白链，基因编码珠蛋白链(仅胚胎期)，为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。:psi,23;:zeta,6;:epsilon,5;:sigma,18;,第六页，共六十九页。,7,(2)类珠蛋白基因簇：,G A 1,胚胎(piti)期 胎儿期 成人期,位于(wiy)11p15.5只有1个珠蛋白基因()。除1外，分别编码珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链和珠蛋白链。,第七页，共六十九页。,8,(3)类与珠蛋白基因簇：,1 2 1,胚胎(piti)期 胎儿和成人期,G A 1,胚胎(piti)期 胎儿期 成人期,第八页，共六十九页。,9,人体(rnt)发育过程中血红蛋白的演变,胚胎(piti)期 出生 出生后,第九页，共六十九页。,10,二.血红蛋白(xuhng dnbi)变异,第十页，共六十九页。,11,（一）血红蛋白(xuhng dnbi)变异体,第十一页，共六十九页。,12,(1)单个碱基置换：,6的GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血病)；145由UAU(酪)UAA(终止(zhngzh)密码)无义突变形成Hb Mckees-Rock病。,第十二页，共六十九页。,13,(2)终止(zhngzh)密码突变：,如142由UAA(终止密码(m m)CAA(谷氨酰胺)突变形成Hb Constant Spring病。,第十三页，共六十九页。,14,(3)移码突变(tbin)：,如139的AAA或AAG缺失一个A或G,便使147上出现(chxin)新的终止密码(UAG)，造成链增加了5个氨基酸，可形成Hb Wayne病。,第十四页，共六十九页。,15,(4)整码突变(tbin)：,如116插入3个与117119相同的密码子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序(shnx)，可形成Hb Grady病；9195缺失5个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。,第十五页，共六十九页。,16,(5)融合(rngh)基因(fusion gene)：,如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。2条链错误联会交换(jiohun)形成融合基因一条链缺失和基因而被融合基因替代(Hb Lepore)；另一条链在和基因之间多出融合基因(Hb anti-Lepore)。,第十六页，共六十九页。,17,(5)融合(rngh)基因(fusion gene)：,第十七页，共六十九页。,18,（二）异常(ychng)血红蛋白病,第十八页，共六十九页。,19,1.Sickle Cell anemia，HbS,第十九页，共六十九页。,20,(1)HbS临床表现：,阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂(pli)，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。,第二十页，共六十九页。,21,(2)HbS发病(f bng)机理：,6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代(tdi)，使溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。,第二十一页，共六十九页。,22,(3)HbS的基因型与表现型：,纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严重，为HbS症；杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞(xbo)特征；具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。,第二十二页，共六十九页。,23,2、Hb C病（AR）,第二十三页，共六十九页。,24,3、Hb M病,遗传性高铁血红蛋白(xuhng dnbi)血症（AD）：继发性红细胞增多紫绀,第二十四页，共六十九页。,25,4、Hb Bristol,不稳定血红蛋白(xuhng dnbi)病病（AD）：Heinz小体溶血性贫血,第二十五页，共六十九页。,26,三、珠蛋白生成(shn chn)障碍性贫血,又称地中海贫血(thalassemia)由于珠蛋白基因缺失或突变(tbin)，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血。分地贫和地贫,第二十六页，共六十九页。,27,（一）地贫常见疾病（AD）,第二十七页，共六十九页。,28,1.基因突变(j yn t bin)类型,A单倍型：2个基因正常(zhngchng)0单倍型：2个基因异常+单倍型：1个基因异常如T,第二十八页，共六十九页。,29,2.地贫的基因型：,纯合子：由两个同种(tn zhn)单倍型构成0地贫纯合子为00()+地贫纯合子为+()。杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成0地贫杂合子为A 0()，+地贫杂合子为A+()。双重杂合子：由两种异常单倍型构成，0与+地贫的双重杂合子为0/+(/),第二十九页，共六十九页。,30,3.地贫常见疾病（AD）,Barts胎儿水肿综合征:/，无链,为4，胎儿缺氧水肿死。Hb H病：/，链极少，多余链累积形成4，中度重度贫血。轻型(qn xn)(标准型)地贫：-，链少，间或轻度贫血。静止型地贫:，基本正常，无贫血症状,第三十页，共六十九页。,31,（二）地贫常见疾病(AR),基因突变类型：A单倍型：正常的基因；0单倍型，链合成(hchng)完全被抑制+单倍型；链合成部分被抑制其他单倍型：、和等融合基因而出现+、0等单倍型。,第三十一页，共六十九页。,32,（二）地贫常见疾病(AR),第三十二页，共六十九页。,33,（二）地贫常见疾病(AR),1、重型地贫（地贫）：链合成被完全或大部分抑制，、链合成多，链无或很少22和22链多过剩链包含体,地中海贫血(pnxu)面容，溶血性贫血(pnxu).2、轻型地贫（地贫）：为A杂合子，链合成被部分抑制，链较少，轻度不明显贫血。,第三十三页，共六十九页。,34,第二节 血浆(xujing)蛋白病,血友病A、B、C,第三十四页，共六十九页。,35,一、Hemophilia：,是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血过程(guchng)障碍的疾病，凝血因子共12种。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病(凝血因子中的vWF因子缺乏)。,第三十五页，共六十九页。,维多利亚(wi du l y)家族,36,第三十六页，共六十九页。,37,（一）Hemophilia A,临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子活性相关(xinggun)。（抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所致，又称“皇室症”或“皇家病”。AHG是的3种成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150多种突变，多散发病例。,第三十七页，共六十九页。,38,（二）Hemophilia B,（血浆(xujing)凝血活酶成分，PTC)遗传性缺乏所致，又称Chrismas病。临床表现同甲型血友病但发病率小。XR。PTC基因(Xq27)的变异广泛(570种)。,第三十八页，共六十九页。,39,第三节 酶蛋白(dnbi)病,遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)。酶活性异常包括酶活性的降低(jingd)和增高。遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的酶)，一般就是缺陷酶。,第三十九页，共六十九页。,40,一、氨基酸代谢(dixi)缺陷：,phenylketonuria(PKU)albinism Alcaptonuria,第四十页，共六十九页。,41,（一）Phenylketonuria(PKU),尿液和汗液(毛发(mof)、皮肤和尿)有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良,第四十一页，共六十九页。,42,1苯丙酮尿症的致病机理(j l),肝脏(gnzng)缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）,第四十二页，共六十九页。,43,1致病机理(j l),PAH苯丙氨酸 酪氨酸黑色素 苯丙酮酸苯酮(苯乳酸(r sun)、苯乙酸),尿臭,白化现象(xinxing),影响大脑发育,PAH：苯丙氨酸羟化酶,第四十三页，共六十九页。,44,2.患者(hunzh)：,苯丙氨酸在血清中积累。结果：走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲(q ji)肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影响氨基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育。,第四十四页，共六十九页。,45,3.遗传(ychun)基础,受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多种突变，大多为单碱基替换。遗传(ychun)方式：AR，发病率约1/16500。早期饮食疗法。,第四十五页，共六十九页。,46,（二）Albinism,第四十六页，共六十九页。,47,1、临床表现,全身皮肤、头发、眼缺乏(quf)黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。,第四十七页，共六十九页。,48,2、致病机理(j l),TYR苯丙氨酸酪氨酸黑色素酪氨酸酶(TYR)缺乏(quf)使途径中酪氨酸黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。,第四十八页，共六十九页。,49,3、遗传(ychun)基础,具遗传异质性。受累酶基因(jyn)：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）阴性型；TYR阳性型TYR基因正常，而P基因突变。遗传方式：AR，发病率约1/10,000。,第四十九页，共六十九页。,50,二、糖类(tn li)代谢缺陷,第五十页，共六十九页。,51,（一）半乳糖血症,半乳糖血症(galactosemia)有多种亚型(半乳糖血症、和等)，由不同(b tn)的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症型为典型的半乳糖血症。,第五十一页，共六十九页。,52,1致病机理(j l),乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解(fnji)产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用：乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿 苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,有毒,GALT,GALK,第五十二页，共六十九页。,53,(1)半乳糖血症型：,缺乏半乳糖-l-磷酸(ln sun)尿苷转移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸与2-磷酸尿苷葡萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳